Working Hypothesis
项目假设
CK1A 项目的核心不是“这个靶点属于血液瘤还是实体瘤”，而是 CRBN 分子胶能否在特定遗传背景下把 CK1A 蛋白降解成真正驱动表型的事件。
Mechanism
机制与药理入口
Lenalidomide 结合 CRBN 后重塑 CRL4-CRBN 底物识别界面，使 CK1A 成为 neo-substrate 并被泛素化、蛋白酶体降解。页面把“降解机制”和“疾病场景”分开，避免把 CK1 kinase inhibition、CK1A degradation 和其他 CRBN neo-substrate 表型混在一起。
Evidence Matrix
证据矩阵
| 证据线 | 关键发现 | 解读 | 下一步 |
|---|---|---|---|
| 身份与定位 | CSNK1A1 编码 CK1A/CK1alpha，位于 5q32，UniProt 收录号 P48729。 | 页面应统一使用 CK1A/CSNK1A1，不再把它命名成某一个疾病专题。 | 所有文章与实验记录统一使用 CK1A、CK1alpha、CSNK1A1 作为内链关键词。 |
| 降解机制 | lenalidomide-CRBN 可诱导 CK1A 泛素化和蛋白酶体降解。 | 这是 CK1A 作为分子胶 neo-substrate 的核心锚点。 | 优先精读 Nature 2015 与 Nature 2016 两篇机制论文。 |
| 疾病场景 | del(5q) MDS 是最清楚的疾病窗口，但不是页面唯一归属。 | 疾病场景应放在证据矩阵里，而不是放在标题或导航分类里。 | 后续可添加 AML/MDS、MM、淋巴瘤等场景，但必须区分 IKZF1/3、GSPT1 等 CRBN neo-substrate。 |
| 表达与安全边界 | HPA 显示 CSNK1A1 RNA 低组织特异性、广泛检测。 | 治疗窗口更依赖疾病遗传背景和分子胶选择性，不是简单表达特异性。 | 模型选择时记录 TP53、CRBN、5q/CSNK1A1 copy number。 |
| 聚合规则 | 站内文章会按 CK1A、CK1alpha、CK1α、CSNK1A1 等关键词和标签聚合。 | 专题页会成为相关内容的长期内链中心。 | 新文章发布时打上 ck1a/csnk1a1 标签会提高匹配准确度。 |
Core Reading
核心文献入口
Experiment Package
验证路线
- 先验证能否降解：CK1A Western blot 或 targeted proteomics，设置剂量和时间梯度。
- 验证 CRBN/proteasome 依赖：CRBN knockdown/KO、MG132 或 cullin/neddylation 轴抑制。
- 把 CK1A rescue、TP53/p21 readout 和细胞活性 readout 放在同一实验包里。
- 如果模型来自 MM/淋巴瘤，同步检测 IKZF1/IKZF3，避免误判 CK1A 专属表型。
Caveats
边界和风险
- 不要把 CK1 kinase inhibition 等同于 CK1A degradation。
- 不要把所有 lenalidomide 表型都归因于 CK1A。
- CK1A 页面是靶点专题，疾病场景作为证据分层，不作为页面边界。
Article Aggregation
文章聚合模块
系统会按文章标签和正文关键词自动匹配站内内容，并把相关旧文章内链到这个靶点专题。
CK1A
CK1alpha
CK1α
CSNK1A1
CRBN
lenalidomide
del(5q)
molecular glue