Working Hypothesis
项目假设
GSPT1 降解通过扰动翻译终止和相关应激通路制造肿瘤细胞压力；项目价值在于把“可降解性”“翻译终止压力”和“肿瘤选择性”拆开验证。
Mechanism
机制与药理入口
CC-885、CC-90009 等 cereblon modulator 能让 CRBN 招募 GSPT1/eRF3A，触发泛素化和蛋白酶体降解。GSPT1 不是普通抑制剂靶点，核心 readout 应该是蛋白降解、翻译终止/ISR 变化和细胞命运。
Evidence Matrix
证据矩阵
| 证据线 | 关键发现 | 解读 | 下一步 |
|---|---|---|---|
| 身份与功能 | GSPT1 编码 eRF3A，是翻译终止复合体中的 GTPase 组分，UniProt 收录号 P15170。 | 这是一个蛋白稳态和翻译终止相关靶点，不是传统激酶/受体。 | 实验 readout 应包含 GSPT1 蛋白水平、ISR/翻译相关指标。 |
| 分子胶机制 | Nature 2016 报道 cereblon modulator 可招募 GSPT1 到 CRL4-CRBN。 | GSPT1 是分子胶 neo-substrate 领域最重要的代表之一。 | 把 CC-885、CC-90009、LYG-409 等化合物分列比较。 |
| 临床/转化线索 | CC-90009 在 AML 中有 Phase 1 组合探索记录，NCT04336982 后续状态为 terminated。 | 说明轴线有临床探索，但也必须记录安全性、剂量、业务终止和适应症选择风险。 | 后续页面可补一张 GSPT1 degrader 临床/临床前化合物表。 |
| 肿瘤模型 | AML、神经母细胞瘤等模型中有 GSPT1 degrader 文献出现。 | 页面不应限定血液瘤，应该把不同模型作为证据层。 | 按模型整理 sensitivity、TP53、MYC/MYCN、翻译应激标志物。 |
| 聚合规则 | 站内文章会按 GSPT1、eRF3A、CC-885、CC-90009 等关键词和标签聚合。 | 后续所有 GSPT1 文章都能自动挂回专题。 | 新文章建议同步打 gspt1、cc-90009、molecular-glue 标签。 |
Core Reading
核心文献入口
2016
A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4(CRBN) ubiquitin ligase.
Nature
2025
Cancer Biology of GSPT1: Mechanisms and Targeted Therapy Opportunities of Molecular Glue Degraders.
Adv Sci
2025
PROTAC-Mediated GSPT1 Degradation Impairs the Expression of Fusion Genes in Acute Myeloid Leukemia.
Cancers
2025
Design and Discovery of Preclinical Candidate LYG-409 as a Highly Potent and Selective GSPT1 Molecular Glue Degraders.
J Med Chem
2020
CC-90009 combinations in acute myeloid leukemia.
ClinicalTrials.gov
Experiment Package
验证路线
- 先做 GSPT1 degradation：Western blot/proteomics 时间梯度，区分降解和细胞死亡的先后顺序。
- 验证 CRBN 和蛋白酶体依赖：CRBN loss、MG132、neddylation/cullin 轴控制。
- 加入翻译终止/ISR readout：ATF4、CHOP、p-eIF2α、global translation assay。
- 对比 AML、实体瘤或其他敏感模型，把 lineage 和 stress-state 作为变量。
Caveats
边界和风险
- GSPT1 是基础翻译终止因子，安全窗口和剂量窗口要特别小心。
- 不要只看细胞毒性，必须证明 GSPT1 降解发生在表型之前。
- 临床探索状态需要持续更新，尤其是 CC-90009 相关项目。
Article Aggregation
文章聚合模块
系统会按文章标签和正文关键词自动匹配站内内容，并把相关旧文章内链到这个靶点专题。
GSPT1
eRF3A
ERF3A
CC-885
CC-90009
GSPT1 degrader
molecular glue
CRBN