导读：发表于 Cancer Research 的 Burslem 等研究，将 BCR-ABL1 的变构结合位点与 VHL 招募模块相连接，构建用于慢性髓系白血病研究的 PROTAC 分子。该工作不是简单比较“抑制剂强弱”，而是把问题推进到一个更具机制含义的层面：当致癌融合蛋白本身被细胞内降解系统移除时，白血病细胞对 BCR-ABL1 的依赖、下游信号支架作用以及耐药相关反应会发生怎样的变化。对于关注靶向蛋白降解的药物化学与血液肿瘤研究者而言，这是一项具有代表性的临床前研究。

研究背景

慢性髓系白血病的核心分子事件是 BCR-ABL1 致癌融合蛋白形成。该融合蛋白具有异常激活的酪氨酸激酶活性，能够持续驱动白血病细胞增殖与存活。围绕 BCR-ABL1 激酶活性的药物研究已经深刻改变了 CML 治疗格局，但从机制研究角度看，两个问题仍然值得继续追问：一是部分细胞或模型中会出现与 BCR-ABL1 相关的药物耐受或耐药；二是残留白血病干细胞并不总是完全依赖 BCR-ABL1 激酶活性本身。

传统小分子抑制剂主要通过占据激酶活性位点或变构位点来阻断酶活，而 PROTAC 的策略不同。它通过双功能小分子把靶蛋白与 E3 泛素连接酶拉近，使靶蛋白发生泛素化并进入蛋白酶体降解通路。对于 BCR-ABL1 这样的驱动蛋白而言，降解策略不仅可以阻断激酶活性，还可能移除其作为信号支架的非催化功能。因此，BCR-ABL1 降解剂可作为研究“蛋白存在”与“激酶活性”差异的化学生物学工具。

核心内容

本研究的设计基础是 BCR-ABL1 的变构靶向思路。研究团队以能够结合 ABL1 肉豆蔻酰口袋的 GNF 系列配体为出发点，将其与 VHL 配体连接，构建一系列 BCR-ABL1 PROTAC。通过连接臂与结构优化，研究者获得代表性分子 GMB-475。该分子能够在 CML 细胞模型中诱导 BCR-ABL1 蛋白显著下降，并表现出时间与浓度依赖性。

与单纯激酶抑制不同，GMB-475 的作用机制包含三个连续层次：首先，PROTAC 分子需要结合 BCR-ABL1 的变构位点；其次，分子另一端招募 VHL E3 连接酶复合体；最后，被拉近的 BCR-ABL1 发生泛素化并经蛋白酶体途径被降解。研究中设置的阴性对照与机制验证有助于区分“抑制活性”与“诱导降解”这两类作用。

在细胞模型中，BCR-ABL1 降解伴随下游信号变化，并可诱导 CML 细胞凋亡。研究还将 PROTAC 与相应变构抑制剂、非有效构型对照等进行比较，提示蛋白降解带来的生物学影响并不完全等同于单纯抑制激酶活性。这一点对于理解 BCR-ABL1 在白血病细胞中的多层功能尤为重要。

机制与证据

从药物化学角度看，本研究的关键在于把 BCR-ABL1 变构配体转化为有效 PROTAC。GNF 类配体并非直接占据 ATP 结合口袋，而是结合 ABL1 的肉豆蔻酰口袋，这为构建不同于 ATP 竞争性抑制剂的降解分子提供了入口。将该类配体与 VHL 配体连接后，分子不再只是“锁住”靶蛋白，而是尝试把 BCR-ABL1 交给细胞自身的降解系统处理。

研究者在 K562 等 CML 相关细胞模型中检测 BCR-ABL1 蛋白水平变化，观察到代表性 PROTAC 对靶蛋白的显著降解。蛋白酶体抑制实验、E3 招募相关对照以及非有效构型分子的比较，支持该过程与泛素-蛋白酶体系统相关，而不是由非特异性细胞毒性或检测误差造成。该证据链是 PROTAC 研究中判断“真实靶向降解”的重要组成部分。

在下游信号层面，BCR-ABL1 降解影响了与白血病细胞生存相关的信号节点。研究显示，降解 BCR-ABL1 不仅改变激酶磷酸化相关信号，也可能削弱其作为信号复合体支架的作用。换言之，PROTAC 使研究者能够把“激酶活性被抑制”与“整个致癌融合蛋白被移除”进行并列比较，从而更细致地拆解 CML 细胞对 BCR-ABL1 的依赖方式。

研究还涉及白血病干细胞相关观察。结果提示，在某些模型中，白血病干细胞的存活并不完全取决于 BCR-ABL1 蛋白存在或其激酶活性。这个发现并不意味着降解策略无意义，恰恰相反，它提示 BCR-ABL1 依赖性耐药与白血病干细胞持留可能属于需要区分处理的生物学问题。PROTAC 在这里提供的是一种更清晰的实验扰动工具。

为什么值得关注

首先，这项研究把 BCR-ABL1 这一经典血液肿瘤靶点纳入靶向蛋白降解框架，并采用变构结合位点而非传统 ATP 口袋作为设计入口。这为处理激酶靶点提供了一种不同思路：并非所有激酶降解剂都必须从 ATP 竞争性抑制剂出发，变构配体同样可以作为 PROTAC 靶向端。

其次，研究强调了“降解”与“抑制”的功能差异。对于 BCR-ABL1 这类具有酶活性和支架功能的融合蛋白，只看激酶活性可能不足以解释全部细胞表型。通过移除蛋白本体，研究者能够观察下游信号网络、细胞凋亡和耐药相关反应的变化，这使 PROTAC 同时具有药物发现与机制研究工具的双重价值。

第三，该研究对 CML 耐药研究有启发意义。BCR-ABL1 依赖性耐药通常与靶点突变、信号重编程或药物结合方式变化有关。若某些耐药状态仍依赖 BCR-ABL1 蛋白本身，那么诱导蛋白降解可能提供不同于单纯抑制剂加量或换药的研究路径。需要强调的是，本文证据仍属于临床前层面，主要用于理解机制和验证策略。

边界与待验证问题

这项研究的边界同样清楚。其一，证据主要来自 CML 细胞与相关模型，不能直接推断为临床疗效。PROTAC 分子的细胞活性、选择性、稳定性、暴露水平和组织分布等药物属性，还需要更系统的药理研究支撑。

其二，BCR-ABL1 降解并不自动等同于对白血病干细胞的清除。研究中关于白血病干细胞的观察提示，该细胞群体可能存在不依赖 BCR-ABL1 蛋白或其激酶活性的存活机制。因此，降解剂能否解决残留干细胞问题，需要更严谨的模型、联合策略和长期功能实验检验。

其三，PROTAC 的设计还受到连接臂长度、空间构象、细胞通透性、E3 表达谱和三元复合体稳定性的影响。同一靶点在不同细胞背景下的降解效率可能存在差异。对于 BCR-ABL1 这种融合蛋白，降解效果还可能受到融合蛋白构象、亚细胞定位和伴侣蛋白网络影响。

因此，这篇论文更适合被理解为一项概念验证与机制研究：它证明了通过招募 VHL 可实现 BCR-ABL1 靶向降解，并显示降解策略能够揭示单纯激酶抑制不易观察到的生物学层面。其价值不在于给出临床结论，而在于为 CML 靶向降解研究建立了清晰的实验框架。

参考信息

论文信息：George M. Burslem、Anna Reister Schultz、Daniel P. Bondeson、Christopher A. Eide、Samantha L. Savage Stevens、Brian J. Druker、Craig M. Crews，Targeting BCR-ABL1 in Chronic Myeloid Leukemia by PROTAC-Mediated Targeted Protein Degradation，Cancer Research，电子发表日期：2019-07-16。PubMed 页面显示该文题名、作者、期刊、卷期页码和 DOI 信息；公开摘要与图文信息显示代表性分子 GMB-475 连接 BCR-ABL1 变构配体与 VHL 配体，并在 CML 细胞中诱导 BCR-ABL1 降解。:contentReference[oaicite:0]{index=0}

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31311809/