导读：2019-10-02，围绕 BCR-ABL 靶向蛋白降解的研究又出现一项值得关注的分子设计。Zhao 等在 Journal of Medicinal Chemistry 发表的研究“Discovery of SIAIS178 as an Effective BCR-ABL Degrader by Recruiting Von Hippel-Lindau (VHL) E3 Ubiquitin Ligase”报道了小分子降解剂 SIAIS178。该化合物通过优化连接臂，将 BCR-ABL 激酶抑制剂识别端与 VHL E3 泛素连接酶配体相连，促进 BCR-ABL 与 VHL 形成有效邻近，从而触发蛋白降解。相关结果仍属于前临床研究，不应被解读为临床疗效结论。

研究背景

BCR-ABL 是慢性髓性白血病等 BCR-ABL 阳性白血病中的核心致癌融合蛋白，其持续激活的酪氨酸激酶信号可驱动细胞增殖和生存。传统 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂通过占据或影响激酶活性位点来抑制信号传导，在疾病治疗研究中具有重要地位；但从药物发现角度看，单纯抑制酶活并不等同于移除致癌蛋白本身，且耐药相关突变、持续用药压力以及残余信号等问题，促使研究者探索新的干预方式。

PROTAC 技术的基本思路是用双功能小分子同时结合靶蛋白和 E3 泛素连接酶，使靶蛋白被泛素化并交由蛋白酶体降解。与抑制剂相比，降解剂强调“诱导移除”而非“持续占位抑制”。在 BCR-ABL 方向，此前已有以不同 E3 连接酶或不同结合策略为基础的降解探索，提示该融合蛋白可以成为靶向蛋白降解研究对象。SIAIS178 的意义在于，它以 VHL 作为招募的 E3 连接酶，围绕 BCR-ABL 降解效率、连接臂设计和白血病模型活性展开系统优化。

核心内容

该研究的分子设计从一个 BCR-ABL 激酶抑制剂识别端出发，将其与 VHL 配体通过不同类型和长度的连接臂组合，形成一系列候选 PROTAC 分子。研究团队对这些化合物进行筛选与构效关系分析，重点观察它们在 BCR-ABL 阳性细胞中诱导靶蛋白下降的能力，以及对细胞增殖和下游信号的影响。经过连接臂优化后，SIAIS178 被确定为代表性化合物。

SIAIS178 的设计逻辑并不只是把两个配体简单相连，而是通过连接臂调节空间距离、柔性和构象，使 BCR-ABL 与 VHL 之间形成更有利于泛素化的三元复合物。PROTAC 分子的活性常常对连接臂高度敏感：过短可能难以同时容纳两端结合，过长或过柔则可能降低有效构象比例。该研究将连接臂优化作为核心工作之一，体现了降解剂开发中“几何关系”和“复合物稳定性”的重要性。

在功能评价中，SIAIS178 能够诱导 BCR-ABL 蛋白水平下降，并在 BCR-ABL 阳性白血病细胞模型中显示抑制增殖的作用。公开摘要还提到，该化合物对于若干与耐药相关的 BCR-ABL 突变形式也表现出降解或活性信号，这使其在机制研究层面具有更高关注度。但这些结果来自细胞和动物等前临床体系，不能外推为患者获益。

机制与证据

SIAIS178 的机制可概括为三步：第一，分子的一端识别 BCR-ABL，另一端结合 VHL；第二，双端结合使 BCR-ABL 与 VHL E3 泛素连接酶复合体靠近，形成有利于泛素转移的空间环境；第三，BCR-ABL 被泛素化后进入蛋白酶体依赖的降解流程。研究中观察到的 BCR-ABL 蛋白下降，是判断降解剂是否发挥作用的关键证据之一。

与单纯激酶抑制不同，降解机制预期会同时降低 BCR-ABL 蛋白本身及其支架或非酶活相关功能。对于融合蛋白而言，这一点尤其重要，因为致癌蛋白可能不仅通过催化活性发挥作用，还可能通过蛋白互作和复合物组装影响信号网络。SIAIS178 的结果提示，合理设计的 VHL 招募型 PROTAC 可以使 BCR-ABL 进入泛素-蛋白酶体系统，而不只是暂时阻断激酶活性。

研究还将降解结果与白血病模型中的功能读数联系起来，包括对 BCR-ABL 阳性细胞增殖的抑制，以及动物移植瘤模型中肿瘤生长受抑的观察。这类证据为“靶蛋白降解—信号减弱—细胞表型改变”之间提供了前临床关联。不过，降解剂是否具有足够的选择性、暴露水平、组织分布和安全窗口，仍需要更多药理与毒理实验支持。

为什么值得关注

SIAIS178 值得关注的第一点，是它为 BCR-ABL 降解剂提供了又一个 VHL 招募设计范例。在靶向蛋白降解领域，同一靶点能否被不同 E3 连接酶有效招募，是判断设计可拓展性的重要问题。VHL 是 PROTAC 研究中常用的 E3 连接酶之一，其配体化学基础相对成熟。SIAIS178 的结果说明，通过合适的靶点识别端和连接臂组合，VHL 招募策略可以用于 BCR-ABL 这一融合激酶靶点。

第二点，是该研究强调了连接臂优化对降解效率的决定性作用。对于传统抑制剂，亲和力和酶活抑制往往是核心指标；但 PROTAC 分子还需要促成有生产力的三元复合物，因此连接臂会直接影响降解深度和细胞活性。SIAIS178 的发现说明，针对 BCR-ABL 的降解剂设计不能只依赖已有抑制剂骨架，还要重新评估空间构型、E3 招募端和细胞内降解效率。

第三点，是其与此前 BCR-ABL PROTAC 研究形成互补。此前已有研究使用其他结合位点或 E3 招募方式探索 BCR-ABL 降解，SIAIS178 则展示了以 VHL 为招募端、通过优化连接臂获得有效降解分子的路线。这为慢性髓性白血病相关靶向降解研究增加了新的化学方案，也为比较不同 E3 连接酶、不同 warhead 和不同连接臂提供了参考。

边界与待验证问题

必须强调，SIAIS178 仍处于前临床研究阶段。论文中的细胞实验和动物模型可以说明分子具有研究价值，但不能替代人体药代、安全性和疗效评价。尤其是 PROTAC 分子通常分子量较高，细胞通透性、代谢稳定性、组织暴露和给药方式都可能成为进一步优化的关键限制。

另一个边界是选择性问题。BCR-ABL 激酶抑制剂识别端可能同时接触其他激酶或相关蛋白，而 PROTAC 分子一旦形成有效降解复合物，可能引发不同于抑制剂的蛋白组影响。因此，需要通过蛋白组学、激酶谱、时间依赖性降解实验和竞争实验进一步确认 SIAIS178 的靶点选择性与降解特异性。

此外，耐药突变相关结果应谨慎表述。公开摘要提到 SIAIS178 对若干临床相关耐药突变形式也显示活性，但不同突变对结合、降解和细胞表型的影响并不相同。对于这类结果，更适合解读为“提示降解策略有望拓展突变背景下的研究空间”，而不是直接得出克服耐药的临床结论。

参考信息

论文：Zhao Q. 等，Discovery of SIAIS178 as an Effective BCR-ABL Degrader by Recruiting Von Hippel-Lindau (VHL) E3 Ubiquitin Ligase，Journal of Medicinal Chemistry，2019。

来源：PubMed，题名为“Discovery of SIAIS178 as an Effective BCR-ABL Degrader by Recruiting Von Hippel-Lindau (VHL) E3 Ubiquitin Ligase”。

本文为 2019-10-02 历史补录内容，仅依据该日期及此前公开信息撰写；所有关于 SIAIS178 的表述均限定在 BCR-ABL 靶向降解的前临床研究语境内，不包含临床开发进展或商业化判断。