2024 年 4 月 9 日，Nurix Therapeutics 宣布与 Sanofi 延长双方正在进行的 STAT6 靶向蛋白降解研究项目。该项目的目标是开发口服 STAT6 降解剂，并推进至可支持新药临床试验申请的候选物阶段，用于满足 2 型炎症相关疾病患者的治疗需求。公司表示，双方计划在延长期的第一年内提名一个临床候选物。
此次进展并非一项全新合作，而是 Nurix 与 Sanofi 于 2019 年 12 月建立的战略合作的一部分。根据原协议，Nurix 利用其以 E3 连接酶和 DNA 编码化合物库为基础的发现平台，寻找能够诱导特定靶蛋白降解的新型分子；Sanofi 则拥有对合作产生候选药物进行许可的选择权。协议签署时，Sanofi 向 Nurix 支付了 5500 万美元首付款，并在随后一年支付 2200 万美元以扩大合作范围。
事件背景：STAT6 成为 2 型炎症小分子干预的新焦点
STAT6 是 IL-4 与 IL-13 信号通路下游的关键转录因子，参与多种过敏性炎症反应。围绕 IL-4/IL-13 轴的生物制剂已经在部分炎症疾病中形成临床验证，但这类疗法通常以注射给药为主，且主要通过阻断配体或受体层面的信号传递发挥作用。对于药物研发而言，直接干预 STAT6 代表了更靠近通路核心转录程序的策略，但转录因子长期被认为难以通过传统小分子抑制剂有效成药。
靶向蛋白降解为这一问题提供了不同路径。与依赖占位抑制活性的传统小分子不同，降解剂通过招募 E3 连接酶，使目标蛋白进入泛素-蛋白酶体系统，从而降低细胞内目标蛋白水平。对于 STAT6 这类缺乏典型酶活口袋、功能依赖蛋白存在本身的靶点，降解策略具有明确的机制吸引力。
核心进展：合作期限延长，目标聚焦候选物提名
根据 Nurix 的披露，延长后的研究项目聚焦于 STAT6 降解剂的进一步优化和候选物选择。公司称，其 STAT6 降解剂的临床前数据支持对该转录因子进行快速、强效的信号阻断，并将该项目描述为一个处于后期临床前推进阶段的合作项目。
从交易结构看，Sanofi 在合作项目中保留对候选药物的许可选择权；Nurix 则在特定项目中保留于美国共同开发和共同推广未来产品的选择权。对于 Nurix 行使共同开发和共同推广选择权的项目，双方在美国市场对损益进行平均分担，Nurix 还可获得美国以外销售的特许权使用费。Nurix 同时表示，在该合作框架下，公司仍有资格获得合计最高 25 亿美元的潜在里程碑付款以及未来产品的销售分成。
技术与临床意义：从通路阻断走向转录因子降解
STAT6 项目的行业意义在于，它把 TPD 从肿瘤领域较常见的激酶、核受体和表观遗传靶点，进一步推向炎症与免疫疾病中的转录因子靶点。与上游 JAK 抑制不同，选择性 STAT6 降解理论上更聚焦于 IL-4/IL-13 驱动的 2 型炎症通路，减少对多种细胞因子信号的广泛影响。与抗体药物相比，口服小分子降解剂若能实现足够选择性、暴露量和组织分布，可能在给药便利性和通路调控方式上形成差异化。
对 Nurix 而言，该项目也强化了其炎症与自身免疫布局。公司公开提到的相关管线包括与 Sanofi 合作的 STAT6 降解剂、与 Gilead 合作的 IRAK4 降解剂，以及自有 BTK 降解剂 NX-5948。不同项目分别指向先天免疫、B 细胞信号和 2 型炎症通路，显示 TPD 平台正在从肿瘤适应症向免疫炎症疾病延展。
风险与后续观察点
- 候选物质量：STAT6 降解剂需要在效力、选择性、细胞内降解深度、持续时间和口服暴露之间取得平衡。候选物提名并不等同于临床转化成功。
- 安全边界：尽管选择性 STAT6 降解可能比广谱 JAK 抑制更具通路特异性，但长期调控 2 型免疫反应仍需关注感染风险、免疫稳态影响及组织特异性效应。
- 临床定位：IL-4/IL-13 相关疾病已有抗体药物建立临床标准，口服 STAT6 降解剂需要在疗效、起效速度、依从性、成本和安全性方面证明清晰差异。
- 合作执行：项目后续取决于双方在临床前开发、候选物选择、许可决策和资源投入上的协同。里程碑金额体现商业潜力，但实际兑现取决于研发进展。
总体来看，Nurix 与 Sanofi 延长 STAT6 项目，是 TPD 技术向炎症和自身免疫疾病扩展的一个重要公司层面信号。该项目仍处于临床前阶段，尚需用候选物质量、IND 支持性研究和早期临床数据验证其差异化价值。对于 PROTAC/TPD 行业而言，STAT6 降解剂的推进值得关注，因为它可能成为检验口服转录因子降解在免疫炎症领域可行性的关键案例之一。