2024 年 8 月 12 日，Halda Therapeutics 宣布完成 1.26 亿美元 B 轮扩展融资，用于推进其 RIPTAC™（Regulated Induced Proximity TArgeting Chimeras）癌症疗法进入主要实体瘤临床开发。公司披露，本轮新增投资方包括 Deep Track Capital、Frazier Life Sciences、RA Capital Management、Vida Ventures、Boxer Capital 和 Taiho Ventures，现有投资方 Canaan Partners、Access Biotechnology、Elm Street Ventures 与 Connecticut Innovations 继续参与。加上本轮融资，Halda 累计融资额达到 2.02 亿美元。

Halda 位于美国康涅狄格州 New Haven，由 Yale 大学教授、PROTAC 领域重要科学家 Craig Crews 创立。与传统抑制剂或 PROTAC 降解剂不同，Halda 将 RIPTAC 定位为一种“诱导邻近但不以降解为核心终点”的双功能小分子平台，试图通过肿瘤细胞内差异表达的蛋白来实现选择性杀伤。对 TPD 行业而言，这一融资事件的意义不只在于资本规模，更在于另一类邻近诱导药物正从机制验证阶段迈向人体临床。

事件背景

在实体瘤治疗中，获得性耐药和旁路激活仍是精准肿瘤药物面临的核心难题。许多靶向药依赖驱动突变或特定信号轴，肿瘤细胞可以通过靶点突变、通路替代、表型转换等方式逃逸。PROTAC、分子胶、LYTAC 等技术通过改变靶蛋白命运拓展了药物发现边界，但实体瘤中的选择性、安全窗、口服暴露和临床转化仍需要持续验证。

RIPTAC 的设想是利用一个肿瘤相关或肿瘤特异的细胞内蛋白作为“定位端”，同时结合另一个维持细胞关键功能的效应蛋白。分子将两类蛋白以特定构象拉近，形成新的蛋白互作，从而干扰效应蛋白的必要功能并诱导癌细胞死亡。由于非肿瘤组织中相应肿瘤特异蛋白不存在或表达较低，理论上可产生选择性杀伤窗口。

核心进展

根据公司公告，本轮资金将主要用于推动两个 RIPTAC 候选药物进入临床试验，适应症首先聚焦前列腺癌和乳腺癌，且初始开发场景为标准治疗耐药更常见的转移性疾病。Halda 的领先项目 HLD-0915 计划推动领先项目 HLD-0915 进入针对转移性去势抵抗性前列腺癌患者的 1 期临床试验。公司还计划推进第二个面向转移性乳腺癌的 RIPTAC 项目，并继续扩展团队和平台管线。

与融资同步，Deep Track Capital、Frazier Life Sciences、RA Capital Management 和 Vida Ventures 的相关代表将加入 Halda 董事会。这意味着公司不仅获得了后续 IND、临床启动和早期剂量爬坡所需资金，也引入了具有临床开发和生物医药投资经验的外部治理资源。

技术与临床意义

RIPTAC 对 PROTAC/TPD 领域读者具有较高可比性：二者都依赖双功能小分子诱导蛋白邻近，都需要三元复合物形成、构象几何、细胞内暴露和选择性窗口；但 RIPTAC 并不以招募 E3 连接酶并降解目标蛋白为目的，而是通过“hold and kill”机制使肿瘤细胞内必要功能被异常复合物抑制。换言之，它尝试把“诱导邻近”从蛋白降解扩展到选择性细胞杀伤。

这一机制的潜在吸引力在于，它未必要求被结合的肿瘤相关蛋白本身是疾病驱动因子，也不完全依赖经典可药靶活性口袋。若临床前发现能够转化到人体，RIPTAC 可能为驱动因子不清晰、耐药机制异质或传统抑制剂难以覆盖的实体瘤患者提供新路径。对于 mCRPC 场景，耐药后患者治疗选择有限，因此一个口服、选择性、机制差异化的小分子候选物具有明确开发动机。

风险与后续观察点

  • 人体安全窗：RIPTAC 的选择性依赖肿瘤特异蛋白表达差异和三元复合物形成质量。临床中需要观察其是否能在有效剂量下避免对正常组织关键功能造成不可接受影响。
  • 药代与暴露：双功能小分子通常分子量较高、结构复杂，口服吸收、组织分布、游离药物浓度和持续暴露将直接影响临床剂量设计。
  • 机制药效学：与 PROTAC 可通过靶蛋白降解水平建立 PD 读数不同，RIPTAC 需要证明诱导邻近、效应功能受阻与肿瘤细胞杀伤之间的可测量关联。
  • 适应症分层：前列腺癌和乳腺癌内部高度异质，后续需要明确哪些患者的蛋白表达背景、耐药状态和既往治疗路径更适合 RIPTAC 方案。

总体来看，Halda 本轮融资标志着 RIPTAC 从平台叙事进入临床准备阶段。对于邻近诱导药物领域，这是一项值得跟踪的公司进展：它既延续了 PROTAC 时代关于双功能小分子、三元复合物和细胞内选择性的关键问题，也提出了不同于“降解靶蛋白”的治疗假设。接下来，HLD-0915 的 IND 进度、1 期起始剂量、安全性、药代暴露和早期药效学证据，将决定 RIPTAC 是否能够从概念平台进入可验证的实体瘤治疗路径。