Nurix Therapeutics 于 2024 年 12 月 9 日在第 66 届美国血液学会年会公布了 BTK 降解剂 NX-5948 在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者中的 Phase 1a/1b 临床更新。对于靶向蛋白降解行业而言，这组数据的意义不只在于单个药物的早期缓解率，更在于它进一步验证了“降解 BTK”相较传统 BTK 抑制的潜在差异化价值：通过消除 BTK 蛋白本身，理论上可同时覆盖野生型 BTK、部分耐药突变 BTK 以及 BTK 的非催化/支架功能。

事件背景：BTK 靶点进入“抑制之后”的新阶段

CLL/SLL 治疗已经从化疗时代转向以 BTK 抑制剂、BCL2 抑制剂等为核心的靶向治疗时代，但连续用药后出现的耐药突变、序贯治疗选择有限以及高危分子特征患者的长期控制，仍是临床开发的关键问题。共价 BTK 抑制剂和非共价 BTK 抑制剂已显著改善患者结局，但在多线治疗后，部分患者会出现 BTK、PLCG2 等通路相关改变，导致信号逃逸。

NX-5948 是 Nurix 开发的口服 BTK 降解剂，属于其靶向蛋白调控管线的一部分。与只阻断激酶活性的 BTK 抑制剂不同，BTK 降解剂旨在通过招募细胞内降解系统移除 BTK 蛋白，从而在机制上提供绕开部分抑制剂耐药模式的可能性。此次 ASH 口头报告聚焦于 CLL/SLL 队列，是该项目继年中更新后更大样本和更长治疗时间下的一次重要读出。

核心进展：75.5% 初始 ORR，且缓解随治疗时间加深

根据 Nurix 披露的数据，截至 2024 年 10 月 10 日数据截止，共有 60 例复发/难治性 CLL/SLL 患者入组。该人群既往治疗负担较重，中位既往治疗线数为 4 线，范围为 1 至 12 线；其中绝大多数接受过共价 BTK 抑制剂，较高比例接受过 BCL2 抑制剂，也有患者既往接受过非共价 BTK 抑制剂。基线高危特征较为集中，包括 BTK 突变、PLCG2 突变、TP53 突变以及少数中枢神经系统受累病例。

在 49 例疗效可评估的 CLL/SLL 患者中，NX-5948 在全部剂量水平下观察到 75.5% 的客观缓解率（ORR），多数缓解在第 8 周首次评估时出现。Nurix 同时给出一项探索性分析：在至少完成两次疗效评估的患者中，随治疗时间延长，ORR 上升至 84.2%。公司还表示，缓解可见于不同既往治疗背景、不同基线突变和高危分子特征患者，包括存在与共价及非共价 BTK 抑制剂耐药相关 BTK 突变的患者。

安全性方面，本次更新覆盖 NX-5948 Phase 1a/1b 剂量递增和扩展队列中的全部 125 例患者，包括 CLL/SLL 和非霍奇金淋巴瘤患者。NX-5948 以每日一次口服给药，起始剂量范围为 50 mg 至 600 mg。CLL/SLL 队列中较常见治疗期间不良事件包括紫癜/挫伤、疲乏、瘀点、中性粒细胞减少和皮疹，多数非血液学事件为 1 至 2 级。公司特别指出，全部患者中仅报告 1 例 1 级房颤，且患者既往已有房颤病史。

技术与临床意义：BTK 降解剂的差异化窗口正在形成

这组数据强化了 BTK 降解剂在 CLL/SLL 中的三个观察维度。第一，NX-5948 在既往接受多类关键药物治疗后的患者中仍显示较高初始 ORR，提示其可能不只是现有 BTK 抑制剂的简单延伸，而是具有机制层面的再治疗潜力。第二，缓解在早期评估中出现，并在部分患者中随治疗延长而加深，这对需要持续控制疾病负荷的 CLL/SLL 场景具有临床吸引力。第三，存在 BTK 突变、PLCG2 突变、TP53 突变或中枢受累等高危因素的患者仍可观察到反应，使该项目在“难治、耐药、高危”人群中的定位更清晰。

从 TPD 技术角度看，BTK 是一个特别适合验证降解机制的靶点。一方面，其生物学与 B 细胞恶性肿瘤高度相关，已有药物充分证明靶点有效性；另一方面，抑制剂耐药为降解剂提供了明确的临床切入点。若降解剂能够稳定实现深度 BTK 降解，并在不同突变背景下保持活性，BTK 可能成为继 AR、ER、BRD4 等之后，TPD 药物临床转化最受关注的靶点之一。

风险与后续观察点

  • 样本量与随访时间仍有限：本次数据来自早期开放标签研究，疗效和安全性仍需在更大样本、更长随访以及更明确剂量方案下确认。
  • 跨剂量解释需要谨慎：75.5% ORR 来自全部剂量水平合并分析，后续仍需观察推荐剂量下的疗效一致性、暴露反应关系以及长期耐受性。
  • 血液学毒性需持续跟踪：中性粒细胞减少等事件在 CLL/SLL 患者中具有实际管理意义，未来需要关注剂量调整、感染风险和长期治疗依从性。
  • 竞争格局正在升温：BTK 抑制剂、BCL2 抑制剂、非共价 BTK 抑制剂及其他新机制药物均在复发/难治 CLL/SLL 中推进，NX-5948 的差异化需要通过持久缓解、安全性和序贯治疗价值来体现。
  • 关键性研究设计将决定商业化路径：入组人群、对照选择、既往治疗要求、主要终点和中枢受累患者处理方式，都将影响 NX-5948 能否从早期阳性信号进入更具监管说服力的开发阶段。

总体来看，Nurix 在 ASH 公布的 NX-5948 数据为 BTK 降解剂路线提供了重要临床支持。对于 PROTAC/TPD 领域，这是一组具有标志性的早期血液肿瘤数据：它既展示了降解剂在耐药背景下可能带来的机制优势，也提醒行业仍需用更严格的临床研究回答剂量、持久性、安全性和真实治疗定位问题。NX-5948 的下一阶段进展，将是判断 BTK 降解能否从概念验证走向标准治疗竞争格局的关键观察点。