Arvinas 与 Pfizer 于 2024 年 12 月 10 日宣布，将在圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）展示 vepdegestrant 联合 abemaciclib 的 TACTIVE-U 子研究 Phase 1b 初步数据。该研究面向局部晚期或转移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者，重点评估一种口服 PROTAC 雌激素受体（ER）降解剂与 CDK4/6 抑制剂的联合用药可行性。对于靶向蛋白降解领域而言，这一结果的意义不只在于单个缓解数字，更在于 vepdegestrant 是否能够作为内分泌治疗“骨架”进入多种联合方案。
事件背景
ER+/HER2- 是乳腺癌中最重要的分子分型之一，内分泌治疗与 CDK4/6 抑制剂已成为晚期治疗的重要组成部分，但经过 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗后进展的患者仍存在显著未满足需求。传统 SERD 通过拮抗和降解 ER 发挥作用，而 vepdegestrant 代表的是另一类策略：利用 PROTAC 机制招募细胞内泛素-蛋白酶体系统，使 ER 蛋白被选择性降解。Arvinas 与 Pfizer 自 2021 年启动全球共同开发与商业化合作以来，vepdegestrant 一直被定位为既可单药开发、也可进入联合治疗组合的口服 ER 降解剂。
核心进展
此次披露的 Phase 1b 数据来自 16 例患者。所有入组患者既往均接受过 CDK4/6 抑制剂治疗。研究采用的剂量为 vepdegestrant 200 mg 每日一次，联合 abemaciclib 150 mg 每日两次；公司同时表示该组合已确定为后续研究推荐剂量。
- 临床获益率：在可评估患者中达到 62.5%（10/16）。该指标定义为确认完全缓解、部分缓解或疾病稳定至少 24 周。
- 客观缓解率：在可评估患者中为 26.7%（4/15）。
- ESR1 状态：ESR1 突变患者与 ESR1 野生型患者的临床获益率均为 62.5%，分别为 5/8 和 5/8。
- 安全性：常见任意级别治疗期间不良事件包括腹泻、恶心和疲乏；未观察到剂量限制性毒性，也未报告 4 级或 5 级治疗期间不良事件。
- 药代动力学：公司称未观察到 vepdegestrant 与 abemaciclib 之间具有显著意义的药物相互作用，且 vepdegestrant 对 abemaciclib 暴露量未产生具有临床意义的影响。
技术与临床意义
从 TPD 角度看，vepdegestrant 的关键问题是：口服 PROTAC ER 降解剂能否在真实联合用药环境中保持可接受的安全性、暴露水平和抗肿瘤活性。abemaciclib 已知具有较明确的胃肠道和血液学安全性特征，因此联合方案首先需要证明不会显著放大不可控毒性。此次初步数据中未出现剂量限制性毒性，也未出现 4 级或 5 级治疗期间不良事件，为后续扩大样本提供了基础。
疗效层面，62.5% 的临床获益率来自一个较小的 Phase 1b 队列，不能被解读为确证性结果，但在所有患者均经过 CDK4/6 抑制剂治疗的背景下，仍具有信号意义。尤其值得注意的是，ESR1 突变与野生型患者均观察到相同水平的临床获益率，这提示该组合的潜在适用人群可能不局限于单一 ESR1 分子背景。不过，这一观察需要更大样本和更长随访验证。
风险与后续观察点
此次数据仍属于早期、开放标签、样本量有限的初步结果。16 例患者不足以充分评估疗效稳定性，也不足以判断罕见或延迟性毒性。临床获益率包含长期疾病稳定，因此与客观缓解率相比更容易受到随访时间、入组基线和影像评估节奏影响。对于投资者和研发人员而言，不能仅凭 62.5% 这一数字推断该组合在更大、对照性研究中的表现。
后续应重点关注三方面。第一，Phase 2 部分在更大样本中能否重复该临床获益信号，并给出更成熟的无进展生存期和缓解持续时间。第二，联合 abemaciclib 的不良事件谱是否仍主要由可管理的腹泻、恶心、疲乏等构成，剂量调整和停药比例是否可接受。第三，ESR1 突变与野生型亚组之间是否会在扩大队列中呈现差异，从而影响未来患者选择和联合策略设计。
总体看，Arvinas/Pfizer 此次在 SABCS 披露的 TACTIVE-U 初步数据，为 vepdegestrant 作为口服 PROTAC ER 降解剂进入 CDK4/6 联合方案提供了早期支持。对于 PROTAC 行业而言，这一进展继续把关注点从“能否降解靶点”推进到“能否在标准治疗框架中形成可用联合方案”。真正决定其临床价值的，仍将是后续更大规模研究中疗效、耐受性和患者分层结果的综合表现。