1 月 13 日，Nurix Therapeutics 公布 2025 年业务目标和关键里程碑，重点围绕其口服、可入脑的 BTK 降解剂 NX-5948 推进后期临床开发，并将该项目从血液肿瘤进一步延伸至炎症与自身免疫疾病。公司称，相关目标将在第 43 届 J.P. Morgan Healthcare Conference 期间进行企业更新。

对 PROTAC/TPD 行业而言，这一更新的意义不只在于单一资产进入更明确的注册路径，也在于 BTK 降解剂正在从“克服 BTK 抑制剂耐药”的肿瘤逻辑，向更广泛的免疫调节场景扩展。Nurix 同时强调 IRAK4、STAT6 等合作项目和 DEL-AI 发现平台，显示其在小分子降解剂、免疫炎症靶点和数据驱动发现能力之间继续构建组合式布局。

事件背景：BTK 降解剂进入验证窗口

BTK 是 B 细胞受体信号通路中的关键节点，已被多款 BTK 抑制剂验证为血液肿瘤和免疫疾病中的重要药物靶点。但在复发或难治性 CLL/SLL、Waldenström 巨球蛋白血症等场景中，患者可能出现对共价或非共价 BTK 抑制剂的耐药，常见机制包括 BTK 位点突变、下游通路重塑以及非酶活支架功能残留。降解剂的设计目标并非单纯抑制激酶活性，而是通过诱导靶蛋白降解，尝试同时消除 BTK 的酶活和非酶活功能。

Nurix 在公告中回顾了 2024 年披露的 NX-5948 临床数据。公司称，在复发或难治性 CLL 患者中，NX-5948 已显示较高客观缓解率，并且在带有 BTK 抑制剂耐药相关突变、高危分子特征或中枢神经系统受累的患者中仍观察到反应和 BTK 降解信号。公司还提到，该项目已获得美国 FDA 针对复发或难治性 CLL/SLL 和 WM 的快速通道资格，以及欧洲药品管理机构针对 CLL/SLL 的 PRIME 资格。

核心进展：CLL 注册路径和适应症扩展并行

公告中最核心的目标是启动一组旨在支持 NX-5948 全球注册的临床研究，重点适应症为慢性淋巴细胞白血病。Nurix 表示，NX-5948 正在复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤成人患者中进行 Phase 1b 研究，公司计划在 2025 年启动面向 CLL 的关键性研究。这意味着该项目从早期剂量探索和信号确认，进入更强调适应症选择、剂量确定、监管路径和全球试验执行能力的阶段。

除 CLL 外，Nurix 还计划继续推进 WM 方向，完成正在进行的 Phase 1b 研究并确定 Phase 2 剂量，同时评估该适应症的监管路径。自身免疫方向则采取更渐进的策略：公司计划先在伴有继发性自身免疫介导性溶血性贫血的 CLL 患者中寻找概念验证，再探索非恶性血细胞减少症，例如温抗体型自身免疫性溶血性贫血，并可能进一步进入化脓性汗腺炎、多发性硬化等皮肤和神经免疫适应症。

  • CLL：启动面向全球注册的关键性研究，强化 NX-5948 在 BTK 抑制剂治疗后的定位。
  • WM：继续完成早期临床研究，确定后续剂量和潜在开发路径。
  • 自身免疫：从自身免疫性血细胞减少入手，再评估皮肤和神经炎症疾病的扩展空间。
  • 合作项目：推进 Gilead 合作的 IRAK4 降解剂和 Sanofi 合作的 STAT6 降解剂。

技术与临床意义：从“抑制 BTK”转向“移除 BTK”

NX-5948 的技术看点在于口服、小分子、可入脑和选择性 BTK 降解。与传统 BTK 抑制剂相比，降解剂若能在临床剂量下持续降低 BTK 蛋白水平，理论上可覆盖部分由酶活抑制不足、结合位点突变或支架功能驱动的耐药机制。Nurix 在公告中也强调，BTK 支架功能的去除是 NX-2127 和 NX-5948 的关键属性之一，可能同时影响 B 细胞恶性肿瘤和炎症疾病。

从临床开发角度看，CLL 是 BTK 降解剂最具逻辑起点的适应症之一。一方面，BTK 靶点已有成熟临床验证，患者群体和治疗序列相对清晰；另一方面，BTK 抑制剂和 BCL2 抑制剂后的复发或难治人群仍存在未满足需求。若 NX-5948 能在此类患者中维持较深、较持久的反应，并显示可管理的安全性，将为 BTK 降解机制提供更具说服力的临床证据。

自身免疫方向则代表更大的假设检验。BTK 参与 B 细胞、髓系细胞和多种免疫受体信号，BTK 抑制剂已在多个免疫疾病中提供过机制支持，但疗效、选择性、剂量和长期安全性仍是难点。降解剂能否通过更完整地清除 BTK 相关信号带来差异化疗效，需要在非肿瘤患者中重新建立风险收益平衡。

风险与后续观察点

尽管 Nurix 对 NX-5948 的开发路径给出更明确规划，但该项目仍处于关键验证阶段。首先，早期临床中观察到的缓解率和 BTK 降解信号，需要在更大样本、更明确终点和更严格入组标准下确认。其次，BTK 降解剂与 BTK 抑制剂相比是否能带来可区分的疗效优势，不能只依赖机制推断，还需要通过持续反应、无进展生存、安全性和停药率等指标判断。

安全性同样是核心变量。BTK 通路与免疫功能密切相关，长期降解 BTK 可能涉及感染、出血、血细胞减少、免疫稳态变化等风险。对于 CLL 等重度预处理患者，风险容忍度相对较高；但若进入自身免疫疾病，患者基线状态、治疗周期和对安全性的要求将明显不同。可入脑属性在中枢受累或神经免疫疾病中可能构成优势，也需要在安全窗口上获得充分说明。

公司层面，Nurix 披露其截至 2024 财年末拥有约 6.096 亿美元现金和投资，并表示可支持后续运营和关键研发推进。这为 NX-5948 的后期临床、合作项目推进和内部发现管线提供了资金缓冲，但后期临床投入、全球试验执行、CMC 放大和潜在联合用药研究仍将消耗大量资源。对行业观察者而言，2025 年值得关注的关键节点包括 CLL 关键研究启动节奏、WM 剂量选择、自身免疫概念验证设计，以及 IRAK4 和 STAT6 降解剂能否按计划进入下一开发阶段。