12 月 8 日，Nurix Therapeutics 在第 67 届美国血液学会年会期间公布其口服 BTK 降解剂 bexobrutideg（NX-5948）在复发或难治性 Waldenström 巨球蛋白血症（WM）患者中的一期临床数据。该结果来自 NX-5948 的一期剂量递增及队列扩展研究，显示在既往治疗较多、且均曾接受 BTK 抑制剂治疗的人群中，bexobrutideg 取得 75.0% 的客观缓解率，其中包括 3 例非常好的部分缓解。

事件背景

Waldenström 巨球蛋白血症是一类以 IgM 单克隆蛋白、骨髓淋巴浆细胞浸润及多样化临床表现为特征的惰性 B 细胞恶性肿瘤。BTK 通路在该疾病中具有明确治疗价值，BTK 抑制剂已成为重要治疗选择之一，但长期用药后的耐药、停药后疾病控制、合并突变背景下的疗效稳定性，仍是临床开发关注的核心问题。

bexobrutideg 与传统 BTK 抑制剂不同，其设计目标不是单纯阻断 BTK 激酶活性，而是通过靶向蛋白降解机制降低 BTK 蛋白本身。对 TPD 领域而言，这类策略的关键假设在于：当疾病对共价或非共价 BTK 抑制剂产生适应性变化时，移除 BTK 蛋白可能带来不同于占位抑制的药理窗口。此次 WM 数据因此不仅是单一适应症读出，也关系到 BTK 降解剂能否在既往 BTK 治疗失败后的 B 细胞肿瘤中建立差异化临床定位。

核心进展

Nurix 披露，本次分析纳入 31 例 WM 患者，给药剂量为每日一次口服 200 mg 至 600 mg，患者来自一期剂量递增和一期 b 队列扩展部分。该人群中位年龄为 71 岁，中位既往治疗线数为 3 线，既往治疗范围为 1 至 7 线。所有患者均曾接受 BTK 抑制剂治疗，90.3% 接受过化疗或化学免疫治疗，12.9% 曾接受非共价 BTK 抑制剂，12.9% 曾接受 BCL2 抑制剂。

从分子背景看，77.4% 患者存在 MYD88 突变，19.4% 存在 CXCR4 突变，另有 9.7% 患者在基线存在中枢神经系统受累。对于 WM 来说，MYD88 和 CXCR4 状态常被视为影响疾病生物学和治疗反应的重要变量，因此 Nurix 特别强调，缓解可见于不同基线突变状态的患者。

截至 9 月 19 日数据截止日，28 例患者可评价疗效。bexobrutideg 的 ORR 为 75.0%，其中非常好的部分缓解为 10.7%，部分缓解为 50.0%，轻微缓解为 14.3%；另有 21.4% 患者最佳疗效为疾病稳定。在至少接受两次疾病评估的 23 例患者中，ORR 为 82.6%，疾病控制率为 100.0%。中位随访 8.1 个月时，中位缓解持续时间和中位无进展生存期均尚未达到。

技术与临床意义

对于 PROTAC/TPD 行业读者，最值得关注的是该数据对“降解而非抑制”策略的临床验证价值。BTK 是 B 细胞受体信号传导中的关键节点，传统抑制剂依赖持续靶点占位和激酶活性阻断；BTK 降解剂则试图通过诱导蛋白清除，同时影响激酶依赖和潜在支架功能相关信号。若这种药理差异能够转化为既往 BTK 抑制剂治疗后患者中的可重复疗效，将提升 BTK 降解剂在血液肿瘤中的战略价值。

此次 WM 人群的另一个意义在于，患者既往治疗负担较重，且全部接受过 BTK 抑制剂。75.0% 的 ORR 说明该候选药物在这一背景下具有明确抗肿瘤活性信号。中枢神经系统受累患者数量很小，不宜过度解读，但 Nurix 披露 3 例基线 CNS 受累患者中有 2 例出现应答，这与公司对 bexobrutideg 具备脑渗透特性的定位相呼应，也为后续更系统地观察特殊受累部位提供了依据。

安全性、风险与观察点

安全性方面，Nurix 表示 bexobrutideg 在 WM 患者中的耐受性与既往总体研究人群披露情况一致。常见不良事件包括中性粒细胞减少、瘀点、腹泻、贫血、紫癜或挫伤以及血小板减少。公司披露未观察到剂量限制性毒性，也未报告 5 级不良事件；有 2 起治疗期间出现的不良事件导致停药，未观察到新发房颤。

  • 样本量限制：本次可评价疗效患者为 28 例，结果仍属于早期临床信号，尚不足以替代更大样本、前瞻性队列的证据。
  • 随访时间：中位随访 8.1 个月，缓解持续时间和无进展生存期尚未成熟，深度缓解能否转化为长期疾病控制仍需继续观察。
  • 既往治疗异质性：患者既往治疗线数和用药类型存在差异，非共价 BTK 抑制剂和 BCL2 抑制剂暴露比例相对有限，亚组疗效解释需保持谨慎。
  • TPD 安全窗口：BTK 降解剂需要在持续靶点清除、免疫相关影响、血液学毒性和长期给药可耐受性之间取得平衡。

总体来看，bexobrutideg 在 WM 中的此次读出增强了 Nurix 围绕 BTK 降解剂开展多适应症开发的临床依据。对于 TPD 行业而言，该结果提示小分子降解剂正在从机制验证阶段进一步进入疾病分层和适应症选择阶段。下一步值得关注的是更长随访下的缓解持续性、不同突变背景下的疗效一致性、既往非共价 BTK 抑制剂治疗失败患者中的表现，以及剂量选择与长期安全性的平衡。