SEED Therapeutics 于 2026 年 1 月 9 日宣布，其 RBM39 分子胶降解剂 ST-01156 已在一期临床研究中完成首例患者给药。根据公告，ST-01156 是一款具备脑穿透特征的 RBM39 分子胶降解剂，临床研究面向晚期实体瘤及中枢神经系统相关肿瘤人群。此次进展的核心意义在于，该项目从临床前研究正式进入人体剂量探索阶段，后续将围绕安全性、耐受性、药代动力学、药效学及初步抗肿瘤信号建立临床可评估基础。
事件背景：RBM39成为分子胶降解剂的重要靶点之一
RBM39 是与 RNA 剪接及转录调控相关的蛋白，长期被认为具有较强的肿瘤生物学关联。与传统抑制剂依赖可成药口袋不同，分子胶降解剂通过诱导靶蛋白与 E3 泛素连接酶形成新的相互作用，促使靶蛋白被泛素化并经蛋白酶体系统降解。这一机制使其在部分难以直接抑制的转录调控、剪接调控和支架功能蛋白方向具有开发潜力。
在靶向蛋白降解领域，RBM39 具有较高关注度。一方面，RBM39 降解可对肿瘤细胞的 RNA 加工网络产生影响，可能引发与增殖、生存相关的转录后调控扰动；另一方面，分子胶模式通常分子量较低，理论上有机会在口服暴露、组织分布和细胞通透性方面形成差异化。ST-01156 被定义为脑穿透 RBM39 分子胶降解剂，也使其与中枢神经系统相关肿瘤场景产生更直接联系。
核心进展：ST-01156进入人体剂量探索
本次公告的重点是 ST-01156 一期临床完成首例患者给药。对于一个新型降解剂项目而言，首例患者给药意味着研发工作从体外活性、动物药效、候选化合物筛选和临床前安全性评价，进入以人体暴露和剂量递增为核心的验证阶段。公告显示，研究对象包括晚期实体瘤及中枢神经系统相关肿瘤人群，提示项目早期临床设计并非局限于单一实体瘤类型，而是希望在具备相应生物学基础的患者群体中探索剂量、安全窗口和潜在活性。
ST-01156 的“脑穿透”属性是此次公告中最值得行业读者关注的技术标签之一。中枢神经系统肿瘤及脑转移相关治疗开发长期受到血脑屏障、组织暴露不足和安全窗口较窄等因素限制。若一个小分子降解剂能够在早期临床中证明可接受的系统暴露、潜在中枢分布及靶蛋白降解相关药效学证据，将有助于评估该机制在 CNS 相关肿瘤中的转化空间。不过，在首例患者给药阶段，这些问题仍处于探索而非确认状态。
技术与临床意义：从“能降解”走向“可治疗窗口”
对于 PROTAC 和分子胶等 TPD 技术平台而言，临床价值并不只取决于体外 DC50、Dmax 或靶蛋白选择性，还取决于人体内是否能够在合理剂量下获得足够暴露，并在肿瘤组织中实现与疗效相关的降解深度和持续时间。ST-01156 的一期研究将承担这一转化验证任务：它需要回答分子胶降解 RBM39 在人体中是否具备可管理的安全性、是否能够达到预期药代水平，以及是否可在合适剂量范围内观察到与靶点机制相一致的药效学变化。
相较于双功能 PROTAC，分子胶降解剂通常结构更紧凑，开发上可能更接近传统小分子药物，但其机制也带来新的不确定性。分子胶依赖诱导新蛋白互作，候选分子的靶标谱、降解选择性、组织依赖性和剂量暴露关系都需要系统评估。RBM39 作为剪接相关蛋白，降解深度不足可能难以产生明确抗肿瘤作用，而过度影响正常细胞 RNA 加工过程又可能带来安全性压力。因此，早期剂量爬坡并不是单纯寻找更高剂量，而是寻找药效学证据与耐受性之间的平衡点。
风险与后续观察点
- 安全性窗口：RBM39 参与基础 RNA 调控过程，临床早期需重点观察剂量限制性毒性、可逆性及与靶点机制相关的不良反应特征。
- 脑穿透验证：ST-01156 被定位为脑穿透分子胶降解剂，后续需要通过药代、药效或相关临床样本数据支持其在中枢相关场景中的转化基础。
- 靶点降解证据：行业将关注人体内是否能观察到与 RBM39 降解相关的药效学读数，以及降解程度、持续时间和剂量暴露之间的关系。
- 患者选择策略：晚期实体瘤及中枢神经系统相关肿瘤覆盖范围较广，后续若要提高信号识别效率，可能需要结合肿瘤类型、生物标志物和药效学指标优化入组思路。
- 初步疗效信号：在一期阶段，抗肿瘤活性通常仍属探索性内容，需结合安全性、暴露水平和机制读数共同判断项目继续推进的合理性。
总体来看，ST-01156 首例患者给药为 SEED Therapeutics 的 RBM39 分子胶项目提供了进入临床验证的起点。对于 TPD 行业而言，该事件的看点不只是“又一个降解剂进入临床”，而是脑穿透分子胶能否在复杂肿瘤场景中建立可解释的剂量—暴露—降解—疗效关系。公告当天能够确认的是，项目已迈入人体剂量探索；真正决定其临床价值的，仍将是安全性窗口、靶点降解证据和早期抗肿瘤信号之间能否形成一致、可重复的转化链条。