2026年4月22日，SEED Therapeutics公告其RBM39分子胶降解剂ST-01156在神经母细胞瘤模型中的AACR 2026数据。公告称，ST-01156在神经母细胞瘤异种移植模型中，采用与正在开展的一期试验一致的给药方案，实现了完全肿瘤消退。对于靶向蛋白降解领域而言，这一结果的看点不只在于肿瘤体积变化本身，也在于其把RBM39降解、剪接调控、MYC驱动肿瘤生物学和临床入组策略连接到同一条开发路径中。

事件背景：RBM39分子胶进入更聚焦的适应症验证

RBM39是RNA剪接调控相关蛋白，过去几年已成为分子胶降解剂研发中的重要靶点之一。与传统占位型抑制剂不同，分子胶降解剂通过诱导或稳定靶蛋白与E3连接酶之间的异常相互作用，引发靶蛋白泛素化和蛋白酶体降解。RBM39降解剂的药理效应通常涉及剪接扰动、转录压力与细胞周期相关通路变化，因此在转录依赖性较强、剪接稳态脆弱或MYC驱动特征明显的肿瘤中具有较高探索价值。

神经母细胞瘤是一类儿童实体瘤，部分高危病例具有侵袭性强、复发风险高和治疗选择有限等特点。公告中把ST-01156的临床前数据聚焦在神经母细胞瘤模型，意味着公司试图从较宽泛的RBM39降解概念，进一步转向具有明确生物学假设的肿瘤亚型验证。对于TPD行业读者而言，这类策略比单纯展示广谱细胞毒性更值得关注，因为其关系到分子胶项目能否建立可解释的敏感人群和临床转化路径。

核心进展：与一期方案一致的给药条件下实现完全消退

根据4月22日公告，ST-01156在神经母细胞瘤异种移植模型中使用与一期试验一致的给药方案，实现完全肿瘤消退。这里的关键在于“与一期试验一致”的表述：公司并非仅在高度强化的动物给药条件下展示药效，而是把临床前疗效观察与临床剂量递增研究的用药框架进行衔接。虽然公告未披露更多剂量、暴露量、持续时间或复发观察细节，但该结果为ST-01156进入临床阶段后的PK/PD验证提供了重要参照。

公告还披露，ST-01156正在六家美国主要肿瘤中心进行一期剂量递增研究，登记编号为NCT07197554。该研究处于剂量递增阶段，核心任务通常包括评估安全性、耐受性、剂量限制性毒性、推荐后续剂量以及初步药效信号。公告称，一期剂量递增预计于2027年一季度完成。按照这一安排，ST-01156后续能否把动物模型中的完全消退结果转化为人体内可测量的靶点降解、剪接改变和抗肿瘤活性，将是项目推进的关键。

生物标志物：MYC敏感性与CDKN2A/B耐药线索

除肿瘤模型疗效外，公告还报告了两个与精准入组相关的观察：MYC过表达与敏感性相关，CDKN2A/B缺失与耐药相关。MYC过表达提示肿瘤细胞可能更依赖高强度转录和RNA加工网络，因此对RBM39降解诱导的剪接压力更敏感；而CDKN2A/B缺失与耐药相关，则提示细胞周期调控背景可能影响RBM39降解后的细胞命运。

这些标志物线索对于分子胶项目具有较强实际意义。一方面，RBM39降解剂可能需要通过生物标志物富集来提升临床信号识别效率，避免在异质性较高的实体瘤人群中被平均化。另一方面，敏感与耐药标志物同时出现，有助于后续试验设计中更清楚地区分“可能获益人群”和“低响应风险人群”。不过，公告中的表述仍属于研究线索层面，是否能作为临床入组、分层分析或伴随诊断策略的一部分，还需要在临床样本和前瞻性设计中进一步验证。

技术与临床意义：分子胶从降解活性走向患者选择

ST-01156的这组数据体现了RBM39分子胶研发的几个趋势。第一，项目评价正在从“是否能降解靶点”转向“在哪些肿瘤背景下产生足够强的治疗窗口”。第二，临床前模型与一期给药方案之间的对应关系，成为判断结果可转化性的重要因素。第三，MYC与CDKN2A/B相关信号把分子胶药效与肿瘤基因组背景联系起来，为后续精准开发提供方向。

从行业角度看，分子胶降解剂相较双功能PROTAC通常分子量更低、药物样性质更接近传统小分子，但其靶点选择、E3连接酶依赖性和新底物诱导机制也带来更复杂的安全性与选择性问题。RBM39作为剪接调控节点，具有较强抗肿瘤潜力，但也要求开发方在有效降解与正常组织耐受之间建立清晰边界。ST-01156若能在临床中证明可控的靶点降解、可管理安全性和与标志物一致的疗效趋势，将有助于提高RBM39分子胶路线的可验证性。

风险与后续观察点

  • 转化风险：异种移植模型中的完全肿瘤消退并不等同于人体疗效，后续需要关注临床样本中的RBM39降解深度、持续时间和下游剪接药效标志物。
  • 安全性风险：RBM39参与RNA剪接调控，系统性降解可能带来组织耐受性挑战，一期剂量递增研究中的不良事件谱和剂量限制性毒性将直接影响后续开发窗口。
  • 标志物验证：MYC过表达和CDKN2A/B缺失分别指向潜在敏感与耐药人群，但仍需在临床队列中验证其预测价值、检测阈值和适用肿瘤类型。
  • 适应症策略：神经母细胞瘤模型数据提供了明确切入点，但ST-01156是否会围绕特定分子特征扩展到更多实体瘤或血液肿瘤，仍需等待公司后续临床设计披露。

总体而言，SEED Therapeutics在4月22日公布的ST-01156数据，为RBM39分子胶降解剂提供了一个具有较强机制指向性的临床前案例：在神经母细胞瘤模型中实现完全肿瘤消退，同时提出MYC过表达和CDKN2A/B缺失这两类可用于后续患者选择的生物标志物线索。对于该项目而言，下一阶段的核心问题将从“能否在模型中产生深度疗效”转向“能否在人体研究中建立安全、药效和人群选择之间的一致性”。