2026年6月23日，Nurix Therapeutics在其资料库中列出一份AACR Lymphoma 2026会议海报，题为BTK A428D is a recurrent, pan-resistance mutation in patients with acquired resistance to BTK degraders。这是一项会议海报数据，并非已经经过同行评议的正式论文。对于正在快速推进的BTK降解剂领域而言，该海报关注的是一个更偏机制层面、但具有临床转化含义的问题：在接受BTK降解剂治疗后进展的CLL患者中，是否会出现影响BTK降解剂作用的获得性突变。

BTK降解剂耐药问题进入分子层面观察

BTK是B细胞受体信号通路中的关键激酶，也是CLL等B细胞恶性肿瘤治疗中的重要靶点。传统BTK抑制剂主要依赖对激酶口袋的结合来抑制BTK活性，而BTK降解剂的设计逻辑则进一步向“去除蛋白本身”推进。根据该海报说明，BTK degraders通过诱导BTK与cereblon E3 ubiquitin ligase发生相互作用，促进BTK ubiquitination，并进一步引发proteasomal degradation。

这一机制使BTK降解剂被寄予处理部分BTK抑制剂耐药场景的希望，但也提出新的问题：当肿瘤细胞在BTK蛋白本体上产生新的改变时，降解剂是否仍能形成有效复合物、完成泛素化并实现蛋白清除。Nurix本次会议数据围绕BTK A428D展开，提示该位点突变可能影响多类BTK靶向药物与BTK的结合，并在实验系统中导致对所测试BTK inhibitors和BTK degraders的耐受。

5名CLL患者进展前后样本的测序线索

海报报道，研究者对5名CLL患者在BTK degrader zelebrudomide（NX-2127）或 bexobrutideg（NX-5948）治疗中进展前后的样本进行了测序。在这组样本中，2名患者治疗后的样本检出了newly detected BTK A428D。进一步深度测序显示，该突变在治疗前样本中已以低VAF存在。

这一结果的关键信息不在于给出广泛人群中的发生率，而在于提出一个可追踪的耐药克隆线索。由于样本量仅为5名患者，不能据此推断BTK A428D在接受BTK降解剂治疗的CLL患者中具有普遍发生率，也不能将其解读为所有BTK降解剂在临床上均会失败。更审慎的读法是：在少数发生获得性耐药的病例中，BTK A428D值得被纳入后续机制研究和分子监测视野。

功能实验显示A428D对多类BTK药物耐受

在功能验证方面，海报报告TMD8 BTK A428D knock-in clones对所测试的BTK inhibitors和degraders均表现耐受。更直接的降解实验显示，内源性BTK A428D在经zelebrudomide、bexobrutideg、BGB-16673和AbbVie-1处理24小时后仍保持稳定。对于降解剂而言，这意味着即使小分子具有招募E3连接酶并驱动野生型BTK降解的设计目标，A428D突变形式的BTK也可能逃避该类化合物诱导的蛋白降解。

结合SPR与NanoBRET数据，海报进一步显示这些BTK inhibitors/degraders或广谱kinase probes对BTK A428D未显示可测结合。这一观察为功能耐受提供了更直接的生物物理和细胞内结合层面解释：A428D可能改变BTK与相关小分子结合所需的局部结构或相互作用，使抑制剂和降解剂都难以有效占据目标蛋白。

对BTK降解剂开发的意义

从药物开发角度看，BTK A428D的意义在于，它可能代表一种跨BTK靶向模式的耐药节点。传统抑制剂依赖结合，降解剂同样需要先与靶蛋白结合，并在合适构象中招募E3连接酶。因此，当突变导致小分子无法与BTK A428D产生可测结合时，降解剂“降解蛋白”的下游机制也难以启动。这也是该海报将A428D描述为pan-resistance mutation的核心背景。

不过，会议海报数据仍需放在其证据层级中理解。该研究提供了患者样本线索、细胞模型功能验证、BTK A428D稳定性观察以及SPR和NanoBRET结合数据之间的相互支持，但这些结果尚不等同于正式论文结论，也不应被外推为BTK降解剂类别的整体临床判断。对于产业读者，更值得关注的是后续开发中是否需要常规监测BTK A428D，是否可以通过新结合模式或不同降解设计绕开该突变，以及类似耐药突变在更大样本中的真实分布。

后续观察点

  • 样本规模：目前海报涉及5名CLL患者进展前后样本，2名患者治疗后检出BTK A428D，不能据此计算广泛临床发生率。
  • 耐药机制：深度测序显示BTK A428D在治疗前样本中以低VAF存在，提示治疗过程中可能发生克隆选择，但仍需更多样本验证。
  • 药物类别影响：TMD8 knock-in模型和内源性BTK A428D降解实验提示该突变可能同时影响所测试BTK inhibitors和degraders。
  • 结合层面解释：SPR与NanoBRET未显示相关BTK inhibitors/degraders或广谱kinase probes对BTK A428D有可测结合，为泛耐药表型提供机制支持。
  • 开发启示：未来BTK降解剂项目可能需要在分子设计、患者分层和进展后测序中更系统地纳入BTK突变谱分析。

总体来看，Nurix在AACR Lymphoma 2026报告的这组数据，将BTK降解剂的获得性耐药讨论从“是否能降解BTK”推进到“特定BTK突变是否会阻断结合与降解”的层面。BTK A428D目前仍是一个基于有限患者样本与实验验证提出的机制信号，但其对多类BTK inhibitors和degraders的耐受表现，使其成为BTK降解剂后续临床转化和耐药监测中值得重点跟踪的位点。