2026年7月8日，Nature Chemical Biology 官方文章页显示，原始研究 Tumor immune cell targeting chimeras reprogram tumor-associated macrophages 已在线发表，DOI 为 10.1038/s41589-026-02258-2。这项研究提出 tumor immune cell targeting chimeras，即 TICTACs，用于在肿瘤相关巨噬细胞中选择性重编程细胞表面免疫检查点受体。
从PROTACs.com行业视角看，TICTAC 的重点不在于经典胞内PROTAC常见的“靶蛋白-连接子-E3连接酶”模式，而在于一种 抗体-糖配体型细胞表面靶向降解策略。研究对象是肿瘤相关巨噬细胞，尤其是实体瘤微环境中可占较高比例的TAMs。论文所回应的问题是：系统性免疫检查点阻断可能带来免疫相关不良事件，而肿瘤局部免疫细胞的选择性调控仍需要更精细的分子工具。
设计逻辑：把受体结合与阻断功能拆开
根据官方摘要，TICTAC 由两部分组成：一端是识别TAM标志物 CD206 的合成配体，另一端是能够结合检查点受体、但不阻断其功能的抗体。该设计利用CD206在质膜与早期内体之间持续循环的性质，将包括 SIRPα 在内的免疫检查点受体带入细胞并促使其降解。
这一思路的关键在于，抗体的作用被重新定义为“受体识别模块”，而不是传统意义上的“阻断模块”。换言之，TICTAC 希望借助抗体对SIRPα等检查点受体的结合能力，同时避免把药理作用建立在直接阻断CD47-SIRPα相互作用之上。官方图题和扩展数据进一步支持，anti-SIRPα TICTAC 可在不依赖抗体本身阻断CD47-SIRPα的情况下诱导SIRPα降解。
选择性：CD206-high 巨噬细胞中降解更强
研究强调，TICTAC 的细胞选择性来自CD206表达水平与循环特征。在 CD206-high 巨噬细胞中，TICTAC 能产生较强的SIRPα降解；而在 CD206-low 细胞中，没有观察到相同作用。这使得该策略把“抗体识别某一检查点受体”与“全身性阻断该受体功能”区分开来，提供了一种更偏向TAM表型细胞的靶向降解路径。
扩展数据还显示，在骨髓来源巨噬细胞中，25 nM 处理可显著降低SIRPα水平。需要注意的是，这一剂量与结果来自临床前实验体系，不能被外推为人体给药剂量、临床疗效或监管结论。
功能结果：增强吞噬并降低小鼠肿瘤负荷
在功能层面，官方图题和扩展数据支持 anti-SIRPα TICTAC 在 M2/TAM表型巨噬细胞 中具有选择性，并可增强吞噬作用。由于SIRPα是CD47“不要吃我”信号轴中的关键受体，这一结果为通过降解而非直接阻断来调节巨噬细胞吞噬功能提供了机制依据。
研究还报告，anti-SIRPα TICTAC 在小鼠肿瘤模型中降低肿瘤负荷。体内组织学数据来自每组 7只小鼠。这些数据支持其作为TAM定向细胞表面降解策略的临床前概念验证，但截至7月8日，本文事实范围内没有人体临床疗效数据，也没有可据此作出的监管结论。
行业意义：从肿瘤细胞降解走向免疫细胞重编程
对靶向蛋白降解领域而言，TICTAC 的价值在于把“降解”概念进一步推进到肿瘤免疫微环境中的特定免疫细胞表面受体。它不是传统胞内PROTAC，也不应被简单归类为免疫检查点阻断抗体；更准确地说，它是一类利用TAM标志物介导内吞循环、将检查点受体定向带入细胞并降解的抗体-糖配体偶联策略。
- 靶细胞：以CD206-high的TAM/M2样巨噬细胞为核心。
- 靶受体：以SIRPα等细胞表面免疫检查点受体为代表。
- 作用方式：借助CD206循环实现内化与降解，而非依赖抗体阻断功能。
- 证据阶段：细胞与小鼠肿瘤模型等临床前研究。
这篇论文为“细胞表面靶向降解”与“肿瘤免疫细胞重编程”的交叉提供了新的分子范式。其后续价值将取决于不同TAM状态、不同检查点受体组合、体内分布与安全窗口等问题能否被进一步验证。就7月8日公布的事实而言，TICTAC 目前仍应被定位为具有机制创新性的临床前研究，而不是已经证明人体抗肿瘤疗效的治疗方案。
