1月25日，Bristol Myers Squibb在ASCO GU 2024期间展示BMS-986365（CC-94676）一期数据。对靶向蛋白降解领域而言，这一披露的关注点不只在前列腺癌治疗本身，还在于一个更具体的问题：围绕雄激素受体（AR）设计的ligand-directed degrader，能否在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）这一高度依赖AR信号、但又普遍出现AR通路抑制剂耐药的实体瘤场景中，获得可观察的临床活性。

BMS将BMS-986365定位为其靶向蛋白降解平台进入实体瘤的代表性项目之一。该药为口服AR配体导向降解剂，设计目标是通过诱导AR降解并抑制AR信号，区别于传统可逆性AR拮抗剂。BMS在资料中强调，mCRPC在接受AR pathway inhibitor（ARPI）后仍存在明显未满足需求，耐药机制常涉及AR野生型扩增或AR配体结合域突变，导致既有AR抑制策略的持续控制能力下降。

核心进展：一期研究显示剂量相关PSA下降

本次披露来自BMS-986365首次人体一期研究，包含剂量递增和剂量扩展部分。BMS披露的安全性汇总共纳入95例患者，其中剂量递增27例，剂量扩展68例。研究人群为经多线治疗的mCRPC患者，既往治疗背景包括ARPI、阿比特龙以及化疗等，这使得早期信号更接近后线治疗中的真实耐药压力。

在疗效观察上，BMS重点展示了PSA较基线变化。按剂量分层看，400 mg每日两次、600 mg每日两次和900 mg每日两次队列均观察到确认PSA下降，其中900 mg每日两次队列的确认PSA30和PSA50比例分别为55%和35%；400 mg每日两次队列为30%和25%；600 mg每日两次队列为30%和10%。BMS同时指出，从400 mg到900 mg每日两次，PSA30反应呈剂量相关上升趋势。需要注意的是，PSA变化在mCRPC中是重要药效读数，但仍属于早期替代指标，不能替代影像学无进展生存、总生存或患者获益的完整判断。

跨AR状态的信号是本次数据的技术看点

对于PROTAC/TPD行业读者而言，更值得关注的是BMS按AR基因状态给出的分层结果。在剂量扩展部分，67例可评估患者中有64例完成基线循环游离DNA分析。BMS报告显示，AR野生型、AR扩增和AR配体结合域突变患者中均可观察到确认PSA下降：AR野生型患者确认PSA30为44%、PSA50为24%；AR扩增患者分别为26%和22%；AR LBD突变患者分别为33%和20%。

这一点具有机制意义。传统AR拮抗剂依赖持续占位和可逆抑制，面对AR扩增、点突变或配体结合域构象改变时，抑制深度和持续性可能不足。AR配体导向降解剂试图利用配体结合能力将AR转入降解通路，从而降低AR蛋白本身，而非仅阻断配体激活。若后续研究能确认其在不同AR状态下的临床活性，BMS-986365将为实体瘤中以“同一靶点、不同药理模式”克服耐药提供一个重要案例。

安全性：QTc、疲劳与心动过缓需要持续管理

安全性方面，BMS披露的治疗期间不良事件显示，95例患者中有91例发生至少一次TEAE，3/4级TEAE为32例。常见事件包括QTc延长、疲劳、心动过缓、恶心、贫血、高血压、呕吐、腹泻、ALT升高和背痛。全体患者中，QTc延长为41%，3/4级为8%；疲劳为33%，3/4级为3%；心动过缓为30%，未报告3/4级。

BMS同时披露，未观察到4级治疗相关不良事件，也未出现因治疗相关不良事件导致的停药或死亡。3级QTc延长可通过暂停给药或剂量调整缓解，但900 mg每日两次剂量下发生率最高。这意味着BMS-986365的剂量选择不能只依据PSA下降幅度，还需要在暴露、心电安全窗口、长期给药可持续性和联合治疗可能性之间取得平衡。

临床和产业意义：实体瘤TPD进入更硬的验证阶段

在血液肿瘤中，基于IMiD衍生物和分子胶机制的临床验证已为TPD建立了先例；但在实体瘤中，组织暴露、靶点依赖性、肿瘤异质性和耐药演化往往更复杂。BMS-986365数据之所以受到关注，是因为它把降解机制推进到AR这一经过充分药物验证、同时又存在明确耐药瓶颈的实体瘤靶点上。与探索全新不可成药靶点相比，AR LDD路径更像是在成熟靶点上重新定义药理强度和耐药覆盖范围。

不过，本次数据仍属于一期早期结果，样本量有限，队列间基线差异、既往治疗强度和剂量暴露差异都可能影响PSA读数。PSA下降与长期生存获益之间仍需更大样本和更成熟随访验证。BMS在资料中提到，剂量优化仍在进行，并正在讨论关键性研究方案；后续观察重点包括推荐剂量选择、QTc管理策略、影像学终点、不同AR变异亚型的响应一致性，以及在更早治疗线或联合方案中的开发可行性。

  • 对TPD行业的启示：实体瘤降解剂的价值不只在于能否降解靶点，还在于是否能在既有标准治疗失败后显示差异化临床活性。
  • 对前列腺癌开发的启示：AR仍是mCRPC后线治疗中的核心生物学轴线，但新机制需要证明其优于或补充现有ARPI的真实患者获益。
  • 对后续研发的启示：剂量优化、安全窗口和生物标志物分层，将决定BMS-986365能否从机制验证走向注册路径。