2026 年 9 月 14 日，Journal of the American Chemical Society 在线发表一项环肽 PROTAC 研究，DOI 为 10.1021/jacs.6c08218。论文提出一套将环肽蛋白-蛋白相互作用抑制剂进一步改造为功能性蛋白降解剂的方法，并以针对 HIF-1 的优化环肽抑制剂为起点，构建能够招募 VHL 的 cyclic peptide PROTAC（CP-PROTAC）。研究的重点不仅在于实现 HIF-1α 降解，也在于比较不同连接策略，并进一步揭示氧状态对表观降解结果的显著影响。
从环肽抑制剂到可招募 VHL 的 CP-PROTAC
该研究使用优化的 SICLOPPS 来源 HIF-1 环肽抑制剂作为 warhead。在此基础上，作者比较了两类将环肽与 VHL 招募单元连接起来的设计路线：一类采用传统 PEG linker，另一类采用可在固相肽合成过程中直接接入的双功能氨基酸模块。
后者同时承担两个功能：一端携带 VHL 招募配体，另一部分提供可调节的 linker。由此，VHL 招募结构和连接臂可以在环肽合成过程中被直接纳入分子设计，而不是完全依赖后续再连接。论文将这一模块化策略用于构建 CP-PROTAC，并检验这些分子是否能够从“结合或抑制靶标”进一步转化为“诱导靶蛋白降解”。
实验结果显示，所构建的 CP-PROTAC 能够与 VHL 形成三元复合物。在多种癌细胞中，相关分子可诱导 HIF-1α 降解，并抑制缺氧应答。由此，这项工作提供了细胞层面的证据，说明环肽蛋白-蛋白相互作用抑制剂可以通过适当的 E3 连接酶招募设计，被改造为具有靶向降解功能的分子。
3% 与 1% 氧条件下出现截然不同的表观结果
论文特别强调了 HIF-1α 降解的氧状态依赖性。在 3% 氧条件下，CP-PROTAC 对 HIF-1α 的降解表现稳健；但当氧浓度进一步下降到 1% 时，实验中观察到的表观降解则消失。
如果只观察终点蛋白水平，这一结果容易被理解为降解剂在更低氧环境中失去作用。不过论文给出的机制性解释不同：在 1% 氧条件下，降解剂仍然能够结合并启动 HIF-1α 的降解过程。问题在于，HIF-1α 的再合成速度已经超过降解剂介导的清除速度，因此细胞内蛋白补充抵消了持续发生的降解，最终使整体检测结果不再呈现明显下降。
这一区分是论文的重要信息之一。它说明“终点时是否看到蛋白下降”并不必然等同于“降解机制是否已经启动”。在快速补充的蛋白体系中，实际观察到的蛋白水平是清除与再合成共同作用的结果。该研究因此展示出一种针对快速补充蛋白的动力学上限：即使 PROTAC 仍可结合靶标并触发降解，只要蛋白生成速度更快，表观降解幅度仍可能显著减弱甚至消失。
方法学意义在于环肽降解剂的构建与动力学判读
从平台设计角度看，这项工作的核心价值之一，是把环肽 PPI 抑制剂与 VHL 招募机制连接起来，并比较传统 PEG linker 与可直接用于固相肽合成的双功能氨基酸模块。后者将 VHL 配体和可调 linker 集成进一个可合成接入的结构单元，为环肽类降解剂的构建提供了另一种设计路径。
与此同时，HIF-1α 的结果也给出了一个与分子设计同样重要的实验判读问题：对于再合成速度较快、且蛋白水平会随环境条件变化的靶标，仅凭单一氧条件下的终点蛋白丰度，并不足以完整描述降解剂是否保持作用。该论文通过 3% 与 1% 氧条件的对比，把这种“降解仍在发生，但被快速再合成掩盖”的情形具体呈现出来。
- 分子形式：以优化的 HIF-1 环肽抑制剂作为 warhead，构建招募 VHL 的 CP-PROTAC。
- 连接策略：比较传统 PEG linker 与可在固相肽合成中直接接入、同时携带 VHL 配体和可调 linker 的双功能氨基酸模块。
- 细胞结果：CP-PROTAC 可形成 VHL 三元复合物，并在多种癌细胞中降解 HIF-1α、抑制缺氧应答。
- 氧依赖性：3% 氧条件下降解稳健；1% 氧条件下表观降解消失，但降解剂仍能结合并启动降解。
- 动力学解释：在 1% 氧条件下，HIF-1α 再合成速度超过清除速度，掩盖了持续发生的降解。
目前证据边界仍限定在细胞与平台方法学
需要明确的是，这篇论文提供的是细胞实验与降解平台方法学证据。现有事实支持的是环肽 PROTAC 的构建、VHL 三元复合物形成、癌细胞中的 HIF-1α 降解以及不同氧条件下的动力学现象。相关结果不能延伸解释为动物疗效，也不能写成人体治疗效果或监管层面的结论。
因此，这项研究更适合被视为环肽靶向蛋白降解设计的一次方法学推进：它证明了优化的环肽 PPI 抑制剂可以被进一步转化为 VHL 招募型降解剂，同时也提示，在评价这类分子时，靶蛋白的再合成速度可能成为决定“是否能在终点看到降解”的关键动力学变量。
