2026 年 6 月 2 日，Cell Reports 论文 An orally active dual CBP/p300 degrader targets core dependencies of multiple myeloma 报道口服活性双重 CBP/p300 PROTAC 降解剂 dCBP-30。该研究围绕多发性骨髓瘤对增强子转录调控与乙酰转移酶活性的依赖展开，在既有 dCBP-1 工具化合物基础上，开发出结构简化、具备口服活性的候选降解分子，并在模型中展示对 CBP 与 p300 的强效、持续性降解以及抗肿瘤作用。
事件背景：从表观转录依赖到降解策略
CBP 与 p300 是两类高度同源的转录共激活因子和增强子乙酰转移酶，参与组蛋白乙酰化、增强子活化以及癌细胞转录程序维持。多发性骨髓瘤作为浆细胞恶性肿瘤，其生物学行为与特定转录网络、增强子依赖和细胞状态维持密切相关。因此，直接干预 CBP/p300 这类转录调控节点，可能影响肿瘤细胞赖以维持的核心依赖程序。
传统小分子抑制剂通常围绕酶活口袋或蛋白互作界面展开，而 PROTAC 降解剂的关键差异在于通过诱导靶蛋白与 E3 连接酶形成三元复合物，使靶蛋白进入泛素化和蛋白酶体降解路径。对于 CBP/p300 这样兼具酶活与支架功能的转录共调控蛋白，降解策略具有额外意义：其作用不只局限于抑制催化活性，而是可能同时移除蛋白本身参与的多层级转录调控功能。
核心进展：dCBP-30 由工具化合物走向口服活性分子
论文显示，研究团队以既有 dCBP-1 工具化合物为基础，进一步开发结构简化的双 CBP/p300 PROTAC 降解剂 dCBP-30。相较于早期工具分子，dCBP-30 的突出特征在于具备口服活性，这使其不再只是用于细胞或机制验证的实验探针，而具备在体内模型中检验药效和药效学关系的条件。
公开摘要显示，dCBP-30 可导致 CBP 与 p300 强效、持续丢失，并抑制多发性骨髓瘤特异性依赖程序。对于 TPD 领域而言，“持续丢失”是值得关注的药效学特征：降解剂并非仅在暴露窗口内阻断靶点活性，而是通过靶蛋白水平下降改变细胞内可用蛋白池，从而可能带来更长时间尺度的转录后果。
研究还显示，dCBP-30 在模型中诱导肿瘤消退。该结果把 CBP/p300 从表观调控相关靶点进一步推向多发性骨髓瘤核心依赖机制的功能验证层面，也提示双重降解 CBP 与 p300 可能对特定骨髓瘤细胞状态产生系统性压力。
技术与临床意义：双重降解增强子乙酰转移酶
dCBP-30 的技术意义首先在于，它围绕 CBP/p300 这类大型核内转录共调控蛋白展示了口服 PROTAC 设计的可行性。PROTAC 分子通常面临分子量、极性、细胞通透性和体内暴露之间的平衡问题；能够在结构简化基础上实现口服活性，对 bRo5 空间内的降解剂优化具有参考价值。
其次，CBP 与 p300 的双重降解有助于避免同源蛋白功能补偿。由于两者在增强子调控和转录共激活中存在重叠功能，仅干预其中一个成员可能不足以压制依赖程序。dCBP-30 同时清除 CBP 与 p300，使研究能够更直接地检验骨髓瘤细胞对这一共调控轴的整体依赖。
从疾病方向看，多发性骨髓瘤治疗已形成多机制药物组合框架，但复发、耐药和细胞状态转换仍是重要问题。以 CBP/p300 为代表的表观转录调控靶点，提供了一条不同于直接杀伤、免疫调节或蛋白酶体抑制的干预路径。dCBP-30 的发现支持将增强子乙酰转移酶降解作为探索骨髓瘤依赖网络的新工具和潜在治疗方向。
风险与后续观察点
- 选择性与安全窗：CBP/p300 参与广泛正常细胞转录调控，双重降解可能带来较强药理效应，也需要关注正常组织耐受性和剂量窗口。
- 降解深度与持续时间：强效、持续降解有利于压制依赖程序，但过度或长时间靶点清除可能放大机制相关毒性。
- 模型到疾病异质性：多发性骨髓瘤存在显著分子分型和转录状态差异，不同模型对 CBP/p300 降解的敏感性是否一致，仍需进一步拆解。
- 生物标志物：后续需要明确哪些增强子、转录程序或细胞状态可预测 dCBP-30 类分子的响应。
- 组合策略：若 CBP/p300 降解影响骨髓瘤核心依赖网络，其与既有治疗机制之间是否存在互补或拮抗关系，是值得继续观察的问题。
总体来看，dCBP-30 把 CBP/p300 降解从工具化合物阶段推进到具备口服活性和体内药效验证价值的研究层面。该论文的核心贡献不只是提出一个新的 PROTAC 分子，更在于以靶蛋白降解方式验证多发性骨髓瘤对 CBP/p300 介导增强子程序的依赖。对于 PROTAC 与 TPD 领域，这一结果进一步说明，核内转录调控蛋白仍是降解剂设计的重要靶点类别；但围绕选择性、安全窗、适应人群和药效学可控性的系统评估，将决定该方向能否从机制研究走向更具转化价值的药物开发路径。
