Gilead Sciences 与 Kymera Therapeutics 于 6 月 25 日宣布达成一项独家选择权与许可协议，双方将合作推进靶向细胞周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2）的口服分子胶降解剂项目。根据披露，该项目面向乳腺癌及其他实体瘤等具有广泛治疗潜力的肿瘤适应症，Kymera 有资格获得最高约 7.5 亿美元总付款，其中包括最高约 8500 万美元的预付款及潜在选择权行权付款，并可在未来产品净销售额中获得高个位数至中双位数分级特许权使用费。

交易结构上，Kymera 将负责 CDK2 项目的全部研究活动；若 Gilead 行使独家许可选择权，Gilead 将获得合作产生产品的全球开发、生产和商业化权利。Gilead 同时表示，本次交易预计将使其 2025 年 GAAP 与非 GAAP 每股收益减少约 0.02 至 0.03 美元。对于 Kymera 而言，这是其首次公开披露的分子胶项目合作，也意味着公司在靶向蛋白降解领域的技术版图从既有降解剂管线进一步延伸至小分子分子胶方向。

事件背景：CDK2 从“可抑制”走向“可降解”

CDK2 是细胞周期调控中的关键激酶，与 Cyclin E、Cyclin A 等周期蛋白复合后参与 G1/S 转换和 DNA 复制过程。在多种肿瘤中，细胞周期驱动异常与 CDK2 活性增强、Cyclin E 放大或相关通路依赖有关，因此 CDK2 长期被视为具有明确生物学逻辑的抗肿瘤靶点。传统 CDK2 抑制剂的核心策略是阻断激酶活性，但该家族内 ATP 结合口袋相似，选择性、治疗窗和剂量相关毒性一直是开发中的难点。

分子胶降解剂提供了另一种干预方式：不是单纯占据酶活位点，而是通过诱导或稳定靶蛋白与 E3 泛素连接酶之间的相互作用，使靶蛋白被泛素化并进入蛋白酶体降解。对于 CDK2 这类与家族成员高度同源的靶点，若能实现足够选择性的蛋白移除，理论上有望减少对相近激酶的非预期抑制，并在依赖 CDK2 的肿瘤细胞中形成更深层次的通路干预。

核心进展：Gilead 获得潜在全球权利，Kymera 保留早期研究主导权

本次合作的设计具有典型“早期研究加选择权许可”特征。Kymera 继续承担发现与研究阶段工作，利用其在靶向蛋白降解平台、化学生物学筛选和口服小分子优化方面的积累，推动 CDK2 分子胶降解剂项目成熟；Gilead 则通过选择权机制锁定潜在资产，在项目达到约定阶段后决定是否接手全球开发和商业化。

这种结构对双方各有意义。对 Gilead 而言，CDK2 分子胶降解剂可补充其肿瘤业务中小分子、抗体偶联药物和细胞治疗之外的机制类型，尤其是在乳腺癌和实体瘤方向强化更精准的靶向策略。对 Kymera 而言，合作在非完全转让早期资产的前提下引入大型药企资源，同时保留研究阶段控制力，并通过预付款、选择权付款、里程碑和销售提成形成多层次价值回收。

  • 项目类型：口服 CDK2 分子胶降解剂。
  • 适应症方向：乳腺癌及其他实体瘤。
  • 交易规模：最高约 7.5 亿美元总付款。
  • 近期经济条款：最高约 8500 万美元预付款及潜在选择权行权付款。
  • 研发分工：Kymera 负责全部研究活动；Gilead 行权后获得全球开发、生产和商业化权利。

技术与临床意义：分子胶为细胞周期靶点提供新实验

在 PROTAC 和分子胶共同推动的 TPD 领域，肿瘤学仍是最具可验证性的应用场景之一。CDK2 作为细胞周期靶点，临床逻辑清晰，但过往开发常受限于激酶家族选择性与安全性平衡。分子胶降解路径的价值在于，它可能通过蛋白水平清除实现不同于抑制剂的药效动力学，包括更持久的靶点抑制、更强的通路关闭，以及在特定肿瘤依赖背景下获得更好的选择性窗口。

值得注意的是，分子胶药物并不只是“更小的 PROTAC”。其发现依赖对 E3 连接酶、靶蛋白表面、诱导相互作用和细胞内降解谱的系统理解。相比双功能降解剂，分子胶通常具有更有利的分子量和口服成药空间，但可设计性、靶点可预测性和选择性评估也更具挑战。Kymera 将该项目定位为口服、选择性、强效 CDK2 降解剂，说明公司希望在成药属性与机制新颖性之间建立可被临床开发接受的平衡。

从行业层面看，此次合作显示大型药企对分子胶降解剂的兴趣正在从免疫调节类历史资产，扩展至更可编程、更明确靶点导向的实体瘤项目。CDK2 方向若能在临床前阶段证明选择性降解、肿瘤细胞依赖性、药效标志物和安全窗口，将为细胞周期靶点的 TPD 开发提供重要参照。

风险与后续观察点

尽管交易金额较高，本项目仍处于早期阶段，公开信息尚未显示候选药物已进入临床。后续最关键的问题，是 CDK2 降解是否能够在人体相关模型中体现优于传统抑制剂的差异化优势。包括 CDK1、CDK4、CDK6 等细胞周期相关蛋白在内的选择性边界，也将直接影响安全性判断。

研发风险还包括分子胶诱导降解的可重复性、E3 依赖性、组织分布、口服暴露、靶点占有与降解深度之间的关系，以及是否存在因 CDK2 广泛生理功能带来的骨髓、胃肠道或生殖相关安全性信号。对于乳腺癌及其他实体瘤，患者分层同样关键：哪些分子背景最依赖 CDK2、哪些生物标志物可用于入组或药效监测，将决定项目进入临床后的可解释性。

后续行业应重点观察三方面进展：第一，Kymera 是否披露更具体的候选分子、E3 连接酶选择和临床前降解数据；第二，Gilead 何时、以何种依据行使选择权；第三，该项目是否能在乳腺癌等适应症中形成与内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂、ADC 或其他靶向药物的组合逻辑。若这些问题获得清晰答案，CDK2 分子胶降解剂才有机会从一项平台合作，进一步转化为具备临床开发竞争力的实体瘤资产。