2026年3月24日，Advanced Science 发表题为 Halofuginone is a Molecular Glue Degrader of Integrin β4 的研究，报道天然产物常山酮（halofuginone, HF）可作为一种分子胶降解剂，通过招募或促进 CRL4B-WDR18 E3 泛素连接酶复合物相关作用，引发整合素β4（integrin β4）降解，并在体内外模型中干扰侵袭性肿瘤进展。对于靶向蛋白降解领域而言，这项工作将一个已有天然产物与膜相关肿瘤侵袭因子的降解联系起来，也为分子胶发现提供了一个来自天然产物库筛选的案例。

事件背景

分子胶降解剂的核心特点，是通过小分子诱导或稳定靶蛋白与 E3 泛素连接酶体系之间的非天然相互作用，使靶蛋白被泛素化并进入蛋白酶体降解路径。与典型 PROTAC 相比，分子胶通常分子量更小、结构更紧凑，但其靶点发现、E3 选择性和作用机制解析往往更具挑战。已知分子胶研究多集中在特定 E3 体系和胞内蛋白，如何扩大靶点空间、尤其是把降解策略用于与肿瘤侵袭和黏附相关的膜蛋白，仍是 TPD 领域关注的问题。

整合素β4是一类与细胞黏附、迁移和侵袭表型密切相关的蛋白。对于侵袭性肿瘤而言，单纯抑制蛋白功能并不一定能够完全覆盖其支架作用或复合物组织功能。因此，若能直接降低整合素β4蛋白水平，可能为干预相关肿瘤生物学过程提供与传统抑制剂不同的药理方式。本次论文的意义在于，研究者不是从人工设计的双功能分子出发，而是通过天然产物库筛选识别到 HF，并进一步把其作用归入分子胶降解框架。

核心进展

根据论文报道，研究团队在天然产物库筛选中识别出常山酮 HF，并发现其能够促进整合素β4蛋白降解。机制层面，HF 的作用与 CRL4B-WDR18 E3 泛素连接酶复合物相关：该复合物参与 HF 诱导的整合素β4降解过程，提示 HF 不是简单改变整合素β4表达状态的非特异性细胞毒应答，而是具有可解析的 E3 依赖降解机制。

从 TPD 视角看，这一发现包含三个关键信息。第一，HF 被定义为整合素β4的分子胶降解剂，说明该天然产物可在靶蛋白与 E3 连接酶体系之间建立功能性联系。第二，研究明确指向 CRL4B-WDR18 复合物，为后续理解 WDR18 相关底物识别、复合物形成和泛素化事件提供了切入点。第三，研究在体内外模型中观察到对侵袭性肿瘤进展的干扰，使该机制不只停留在细胞水平蛋白降解现象，而与肿瘤侵袭表型产生关联。

技术与临床意义

常山酮本身来自天然产物背景。天然产物分子通常具有较复杂的三维结构和生物活性谱，在分子胶发现中可能覆盖合成小分子库较难到达的化学空间。本研究通过天然产物库筛选得到 HF，提示分子胶发现并不局限于围绕已知 E3 配体进行定向改造，也可以从表型筛选和蛋白降解读数中识别新的诱导型降解机制。

对于整合素β4这一靶点而言，降解策略具有潜在差异化价值。整合素β4涉及细胞与基质相互作用、肿瘤细胞侵袭行为以及相关信号组织，蛋白降解有机会同时削弱其催化无关功能、结构支撑功能或复合物依赖功能。若 HF 诱导的降解能够在更多模型中被验证，并且能够建立足够清晰的降解-表型-疗效关系，整合素β4可能成为侵袭性肿瘤中值得进一步探索的降解靶点。

  • 靶点层面：研究把整合素β4纳入分子胶降解剂可作用的靶蛋白范围。
  • E3 层面：CRL4B-WDR18 复合物被关联到 HF 诱导的整合素β4降解过程。
  • 发现路径：天然产物库筛选为分子胶发现提供了与理性双功能分子设计不同的入口。
  • 疾病相关性：体内外模型结果提示该机制与侵袭性肿瘤进展干预相关。

风险与后续观察点

需要注意的是，分子胶降解剂从机制发现走向候选药物仍需跨越多个验证环节。首先，HF 的靶点选择性、全蛋白组范围内的降解谱以及潜在脱靶效应，需要通过更系统的蛋白质组学和功能实验确认。天然产物常具有多靶点活性，如何区分整合素β4降解与其他药理作用对抗肿瘤表型的贡献，是后续解读中的关键问题。

其次，CRL4B-WDR18 复合物在不同细胞类型和肿瘤背景中的表达、可利用性及依赖性，将影响 HF 作用的可重复性和适用范围。若不同模型中 E3 复合物状态差异较大，降解效率和表型结果也可能出现明显分化。第三，体内外模型中的抗侵袭性肿瘤进展信号仍需与剂量、暴露、降解深度和持续时间建立更清楚的对应关系，才能判断其是否具备进一步药物开发潜力。

后续值得观察的方向包括：HF 与整合素β4、WDR18 或 CRL4B 复合物之间是否形成可结构解析的相互作用界面；整合素β4泛素化位点和降解动力学是否可被系统刻画；HF 是否可作为先导结构进行优化，以提升选择性、药代性质和安全窗口；以及该机制是否适用于特定整合素β4高表达或侵袭表型明显的肿瘤模型。对于 PROTAC/TPD 行业读者而言，这项研究的价值不在于立即给出临床转化结论，而在于提示天然产物、膜相关靶点与 CRL4B-WDR18 复合物之间，可能存在新的分子胶降解发现空间。