12月16日，Monte Rosa Therapeutics 公布其口服 GSPT1 分子胶降解剂 MRT-2359 联合雄激素受体抑制剂 enzalutamide 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的早期临床数据。该结果来自一项仍在进行中的 1/2 期研究，受试者为既往接受多线治疗的晚期 CRPC 患者。对于 PROTAC/TPD 领域而言，这一读数的重要性不只在于单个项目的疗效信号，也在于分子胶降解剂能否在实体瘤中找到可解释、可富集、可继续推进的临床窗口。

事件背景：GSPT1 降解剂寻找实体瘤临床定位

MRT-2359 是 Monte Rosa 自主发现和开发的口服分子胶降解剂，靶向 GSPT1。GSPT1 与翻译终止及蛋白质合成过程相关，而部分肿瘤细胞，尤其是 MYC 驱动或蛋白翻译压力较高的肿瘤，可能对这一节点更为敏感。Monte Rosa 的思路并非直接抑制 MYC，而是通过诱导 GSPT1 降解，干扰肿瘤细胞高度依赖的蛋白合成机制。

在前列腺癌治疗中，mCRPC 是高度异质且治疗压力较大的疾病阶段。enzalutamide 等第二代 AR 抑制剂已是重要治疗手段，但经多线治疗后，AR 通路突变、AR 变体、放射性配体治疗后进展以及化疗后进展等情况会使治疗选择明显受限。MRT-2359 与 enzalutamide 联合的设计，意在同时利用 AR 通路抑制和 GSPT1 降解带来的非传统抗肿瘤压力。

核心进展：AR 突变亚组出现一致 PSA 应答

根据公司披露，截至12月3日数据截止时，研究共纳入 20 例晚期 CRPC 患者用于安全性评估。该人群整体治疗背景较重，其中 15 例既往接受过第二代 AR 抑制剂，16 例既往接受过紫杉类化疗，11 例既往接受过 Pluvicto。研究评估了 MRT-2359 0.5 mg 和 0.75 mg 两个剂量，给药节奏为口服 21 天、停药 7 天，并与 enzalutamide 联合使用。

疗效分析方面，14 例患者可按 RECIST 评估，并经筛选活检 RNA 测序确认不属于获得性神经内分泌分化的 mCRPC。公司对这些患者进行事后 ctDNA 分析后发现，4 例存在 AR 突变；这 4 例患者均出现 PSA 应答，其中 2 例达到 PSA90，2 例达到 PSA50。影像学方面，AR 突变亚组观察到 2 例 RECIST 部分缓解，其中 1 例为确认部分缓解，1 例为未确认部分缓解；该亚组疾病控制率为 100%。

在 14 例可评估总体人群中，除 AR 突变患者外，部分 AR 野生型或 ARV7 转录本阳性的患者也出现 RECIST 稳定病灶，部分伴随靶病灶缩小。公司披露总体疾病控制率为 64%，即 9/14。需要注意的是，这一读数仍属于早期、开放标签、小样本结果，疗效信号的稳健性仍需要更大样本和更长随访来验证。

技术与临床意义：分子胶在 mCRPC 中出现可富集信号

这组数据对 TPD 行业的第一个意义，是 GSPT1 分子胶降解剂在实体瘤中的临床叙事更加清晰。过去分子胶降解剂在血液肿瘤中的成功经验较多，而实体瘤项目往往受限于治疗窗、组织暴露、患者选择和生物标志物解释。MRT-2359 在 mCRPC 中观察到与 AR 突变相关的应答，至少提示该项目可能不只是广谱细胞毒式信号，而是存在可以继续追踪的分子分层方向。

第二个意义在于机制层面的交叉。Monte Rosa 表示，基线活检中的 MYC 与 AR 通路活性与临床活性相关，配对肿瘤活检中也观察到 MYC、E2F 和 AR 通路调节。这一点对行业读者值得关注：如果 GSPT1 降解对 MYC/E2F 轴产生影响，同时与 AR 通路抑制形成互补，MRT-2359 的差异化可能来自“翻译压力依赖性”与“内分泌治疗压力”之间的联合脆弱性。

第三个意义在于联合策略。enzalutamide 是成熟的 AR 通路药物，与新型降解剂联用，有助于在临床上测试分子胶是否能够增强或重塑 AR 依赖性肿瘤的治疗反应。对于经历过 AR 抑制剂、化疗和放射性配体治疗的患者，若仍能在特定分子亚组看到 PSA 与影像学同步信号，将为后续研究提供较直接的开发假设。

风险与后续观察点

  • 样本量风险：AR 突变亚组仅 4 例，100% PSA 应答和疾病控制率具有较强探索性，不能直接外推到更广泛 mCRPC 人群。
  • 确认性问题：影像学应答中包含未确认部分缓解，后续需要观察应答持续时间、确认率、进展时间以及是否能转化为更有临床意义的终点。
  • 患者分层：AR 突变、ARV7、AR 野生型、MYC/E2F 通路活性、既往 AR 抑制剂暴露程度，可能都会影响疗效解释，生物标志物策略需要进一步收敛。
  • 安全性窗口：公司称联合治疗总体耐受性较好，不良事件以 1–2 级、可管理的胃肠道事件为主，但 GSPT1 属于基础翻译相关靶点，随着剂量、疗程和样本扩大，骨髓、胃肠道及全身耐受性仍需持续监测。
  • 开发路径：公司计划开展新的信号确认性 2 期研究，评估 MRT-2359 联合第二代 AR 抑制剂在 AR 突变 mCRPC 患者中的疗效，并可能根据结果扩展至其他患者亚群。

总体看，Monte Rosa 此次披露的数据为 MRT-2359 带来了一个更清楚的临床切入点：经多线治疗、存在 AR 突变或 AR 通路依赖特征的 mCRPC。对 TPD 行业而言，这不是一个可以直接下结论的关键性读数，但它提供了一个值得追踪的信号：分子胶降解剂或许可以通过合理联合与分子分层，在实体瘤中找到比单药广泛探索更可执行的临床开发路径。后续重点将落在 2 期研究设计、入组富集标准、RECIST 与 PSA 应答一致性、疗效持续性以及安全性是否能够维持在可接受范围内。