2024 年 10 月 29 日，Biogen 与 Neomorph 宣布达成一项多靶点研究合作，双方将围绕阿尔茨海默病、罕见神经疾病与免疫疾病中的优先靶点，发现并开发小分子分子胶降解剂。根据协议，Neomorph 将获得一笔首付款，并有资格按靶点获得里程碑付款；合作潜在总对价最高可达 14.5 亿美元，覆盖近期临床前里程碑，以及临床、监管、商业化和销售相关里程碑。Biogen 还将报销 Neomorph 的部分研发成本，Neomorph 未来可获得中个位数至低两位数比例的潜在销售提成。

事件背景：神经与免疫疾病中的“难成药”靶点需求

此次合作发生在靶向蛋白降解技术持续向非肿瘤领域扩展的背景下。与传统小分子抑制剂相比，分子胶降解剂并不一定依赖深口袋结合位点或酶活性抑制，而是通过诱导或稳定靶蛋白与 E3 泛素连接酶之间的相互作用，促使目标蛋白被泛素化并经蛋白酶体降解。因此，对具有支架功能、非酶活性功能或传统配体开发困难的蛋白，分子胶提供了一条不同于占位式抑制的药物发现路径。

Biogen 长期聚焦神经科学和免疫相关疾病，此次将分子胶纳入外部创新合作，显示其希望在阿尔茨海默病、罕见神经疾病以及免疫疾病中探索新的靶点调控方式。Neomorph 则是一家总部位于美国圣迭戈的生物技术公司，成立于 2020 年，由 Deerfield Management 支持，专注于针对“不可成药”靶点发现和开发新药，其团队背景与蛋白降解、分子胶药物发现密切相关。

核心进展：多靶点研究合作与责任分工

从公开信息看，这是一项面向多个高优先级靶点的研究合作，而非单一候选药物授权。双方将合作识别、验证并优化小分子分子胶降解剂；Neomorph 的核心贡献在于其分子胶发现平台和早期发现能力，Biogen 则承担后续临床候选物推进、进一步开发和潜在商业化的职责。

协议没有披露具体靶点、E3 连接酶组合、候选化合物结构或开发时间表，也未披露首付款金额。14.5 亿美元为最高潜在总对价，实际实现取决于各靶点项目在临床前、临床、监管和商业化阶段的推进情况。对行业读者而言，这意味着交易规模体现的是平台和多项目选择权的价值，而不是单个资产已经具备临床验证。

  • 合作方向：阿尔茨海默病、罕见神经疾病与免疫疾病中的优先靶点。
  • 技术路径：利用分子胶降解剂促进目标蛋白降解，以区别于传统抑制剂的药理方式。
  • 商业条款：包括首付款、按靶点计的或有里程碑、部分研发成本报销和未来销售提成。
  • 开发分工：Neomorph 侧重发现、验证和优化，Biogen 推进临床候选物的后续开发与潜在商业化。

技术与临床意义：分子胶从肿瘤外溢至复杂慢病

过去几年，分子胶和 PROTAC 技术在肿瘤、免疫炎症及部分遗传疾病领域获得大量关注，但神经退行性疾病中的应用仍面临更高门槛。阿尔茨海默病等中枢神经系统疾病不仅要求靶点生物学具有强因果性，还要求小分子具备合适的脑暴露、组织分布、安全窗口和长期给药可行性。相较于大分子或核酸药物，小分子分子胶在口服、组织渗透和细胞内靶点覆盖方面具备潜在优势，但这些优势必须通过具体分子和疾病模型加以验证。

此次合作的意义在于，Biogen 将分子胶作为一种可与传统小分子、抗体、反义寡核苷酸等并行的药物发现模式，用于探索蛋白水平调控。对于 TPD 行业来说，非肿瘤领域的布局有助于拓展分子胶的应用边界，也可能推动更多针对神经疾病、免疫疾病和罕见病的降解剂项目进入系统性验证阶段。

风险与后续观察点

尽管交易金额较大，但该合作仍处于研究发现阶段。分子胶药物发现的核心难点包括：能否为目标蛋白建立可重复的降解机制，能否形成具备选择性的三元复合物或新界面，能否避免广泛蛋白质组扰动，以及能否在疾病相关细胞和动物模型中证明蛋白降解与功能获益之间的因果关系。尤其在中枢神经疾病中，脑内暴露、剂量安全性、慢性给药耐受性和药效生物标志物都将成为关键限制因素。

后续值得观察的节点包括：双方是否披露首批靶点类别或疾病子领域；Neomorph 平台能否在神经与免疫靶点上产生可优化的化学起点；Biogen 是否会将相关项目推进至 IND 申报前研究；以及分子胶降解剂能否在非肿瘤适应症中建立明确的转化医学路径。对于 PROTAC/TPD 产业而言，这笔合作强化了大型药企对分子胶平台的兴趣，但真正决定其价值的仍将是靶点选择、药物样性质和临床前转化证据，而非名义交易上限。