2026年10月9日，Nature Chemical Biology 发表一项原创研究，将高通量DIA蛋白组学与机器学习结合，用于系统分析实验性雄激素受体（AR）异双功能降解剂的蛋白组效应。研究的核心并不是单纯比较不同化合物的AR降解强弱，而是尝试从更广泛的蛋白质变化中识别与潜在脱靶毒性相关的信号，并据此指导分子结构优化。

从靶蛋白降解走向全蛋白组安全性表型

PROTAC及其他异双功能降解剂能够通过招募E3泛素连接酶，使目标蛋白进入泛素—蛋白酶体降解通路。与传统占位型抑制剂相比，这类分子的药理作用涉及多个组成部分，包括靶蛋白配体、E3连接酶招募端以及连接两者的linker。结构上的细微变化不仅可能改变降解效率，也可能重塑细胞内更广泛的蛋白组响应。

本项研究针对一组实验性AR异双功能降解剂开展高通量DIA蛋白组学分析，并进一步利用机器学习处理所得蛋白组数据。研究者希望借助这种方式，在观察预期AR降解作用之外，同时捕捉可能提示毒性风险的系统性分子特征。

CRBN招募型分子出现肝毒性相关蛋白组信号

在AR阴性背景以及HepG2相关筛选中，研究人员发现，部分采用邻苯二甲酰亚胺结构并招募CRBN的AR降解剂呈现出与肝毒性相关的蛋白组特征，同时伴有与电子传递链复合体I抑制相关的信号。这一结果提示，即使在不依赖预期AR药理作用的实验背景中，也可以通过蛋白组层面的变化观察到潜在的非预期效应。

需要强调的是，这些结果针对的是研究中具体的实验性分子及其结构背景。现有证据不能据此推断所有CRBN招募型降解剂都具有相同机制或相同毒性风险，也不能把蛋白组学中的关联信号直接等同于已经在人类中得到验证的临床肝毒性结论。

细微linker调整即可改变毒性相关特征

研究进一步显示，对linker进行较小幅度的结构调整，可以获得蛋白组表现不同的类似物。部分经过调整的分子在保留AR降解能力的同时，显示出更低的肝毒性相关蛋白组特征。这一点为降解剂优化提供了一个重要思路：在先导化合物阶段，评价指标可以从“是否能够有效降解靶蛋白”扩展到“整个细胞蛋白组如何响应”。

这类策略的价值在于，它可能帮助研究人员更早地区分目标药理作用与潜在脱靶效应。传统的结构—活性关系优化往往重点关注降解效力、选择性或细胞活性，而蛋白组学则提供了更大范围的表型信息。机器学习的加入，则用于从高维蛋白组数据中识别与特定毒性表型相关的模式，从而为下一轮化学结构设计提供依据。

优化化合物在小鼠移植瘤中显示抗肿瘤活性

在进一步的研究中，一种优化后的实验性化合物在去势抵抗性前列腺癌异种移植瘤模型中表现出AR降低，并伴随肿瘤生长抑制。该结果说明，通过蛋白组信息指导结构调整后，研究者能够在降低特定毒性相关信号的同时，继续保留所需的AR降解和体内抗肿瘤药理表现。

不过，这一证据仍属于临床前阶段。研究覆盖细胞体系、原代肝细胞以及小鼠异种移植瘤模型，并不构成人体临床安全性或疗效证据。现阶段也不能据此建立经过验证的人体安全窗，更不能将这些实验性AR降解剂视为获批药物。

对PROTAC研发的启示：把脱靶风险前移到设计阶段

这项工作的意义更多体现在研发方法学。对于异双功能降解剂而言，化合物引发的生物学后果可能超出目标蛋白本身，因此仅依靠单一靶点读数未必能够完整描述候选分子的特征。高通量DIA蛋白组学提供了观察全局蛋白变化的路径，而机器学习则为从复杂数据中寻找可用于化学优化的模式提供了工具。

  • 扩大早期评价维度：在AR降解效力之外，同时观察与潜在毒性相关的蛋白组变化。
  • 支持结构精细优化：研究表明，较小的linker调整也可能显著改变非预期蛋白组特征。
  • 强调分子特异性：研究结果适用于被测试的具体化合物，不能外推为CRBN降解剂的普遍机制。
  • 保持临床边界：当前证据来自细胞、原代肝细胞和小鼠模型，尚不能替代人体安全性与疗效验证。

总体来看，这项研究展示了一条“蛋白组表型识别—机器学习分析—化学结构迭代”的降解剂优化路线。对于PROTAC领域而言，其潜在价值并非证明某一类E3招募策略天然更安全或更危险，而是说明全蛋白组层面的早期监测有机会成为发现脱靶风险、指导结构改造的重要补充工具。

配图说明：AI生成配图，仅用于辅助呈现文章主题。 配图仅为AI主题示意，不是论文原图或实验数据。