2025 年 6 月 15 日，在米兰举行的 EHA 2025 大会上，BeOne Medicines/BeiGene 报告了口服 BTK 降解剂 BGB-16673 在 CaDAnCe-101 研究中用于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的更新一期数据。对 TPD 领域而言，这组数据的意义不仅在于缓解率本身，也在于其验证了“降解 BTK”在多线治疗失败、携带 BTK 或 PLCG2 改变、既往接受 BTK 抑制剂和 BCL2 抑制剂患者中的临床可行性。

事件背景：BTK 抑制剂耐药后的新路径

BTK 抑制剂已成为 CLL/SLL 治疗的重要支柱，但长期用药后仍会出现疾病进展或不耐受。部分耐药与 BTK 结合位点突变、下游 PLCG2 改变及替代信号通路有关。非共价 BTK 抑制剂为一部分患者提供了后线选择，但在多重暴露后，临床仍需要能够覆盖野生型和突变型 BTK、并可能克服单纯酶活抑制局限的新机制药物。

BGB-16673 是 BeOne/BeiGene 推进中的 BTK 靶向蛋白降解剂，设计目标是通过诱导 BTK 蛋白被细胞蛋白酶体系统清除，从而降低 BTK 信号传导，而不只是占据激酶活性口袋。这一思路与 PROTAC/TPD 行业关注的“事件驱动药理学”一致：药物作用的核心终点从持续抑制转向目标蛋白移除。

核心进展：CaDAnCe-101 显示较高缓解率

本次 EHA 报告来自开放标签、剂量递增及扩展的 CaDAnCe-101 研究。CLL/SLL 队列纳入患者总体为重度经治人群，既往治疗中位数为 4 线，多数患者曾接受共价 BTK 抑制剂和 BCL2 抑制剂，且相当比例具有 del(17p)/TP53 改变、未突变 IGHV、复杂核型或 BTK/PLCG2 突变等高危特征。

数据截止日为 2025 年 3 月 3 日。66 例可评估患者中，BGB-16673 在所有剂量水平下的总体缓解率（ORR）为 84.8%，其中完全缓解/骨髓恢复不完全完全缓解比例为 4.5%，部分缓解为 66.7%，伴淋巴细胞增多的部分缓解为 13.6%。一年无进展生存率为 77.4%。在 200 mg 剂量组中，ORR 达 93.8%，该剂量也被选为后续扩展研究的推荐剂量。

亚组结果显示，既往接受过共价 BTK 抑制剂、非共价 BTK 抑制剂及 BCL2 抑制剂的“三重暴露”患者仍观察到缓解；携带 BTK 突变、PLCG2 突变、del(17p)/TP53 改变或复杂核型的患者也出现治疗反应。这一点对于 BTK 降解剂的定位尤其关键：它提示降解机制可能在一部分传统 BTK 抑制失败场景中保留活性。

安全性与耐受性：仍需关注血液学毒性

安全性方面，研究者将 BGB-16673 描述为总体可耐受。治疗期间不良事件较常见，常见事件包括疲乏、挫伤、腹泻、中性粒细胞减少和贫血等。3 级及以上不良事件中，中性粒细胞减少和肺炎值得关注。报告中未显示有死亡被归因于研究药物，因治疗相关不良事件停药的患者数量有限。

不过，R/R CLL/SLL 后线人群本身免疫功能受损、骨髓储备有限，感染、出血、心血管事件和血细胞减少仍是 BTK 轴药物开发中必须持续观察的风险。BTK 降解剂是否能在维持疗效的同时较传统抑制剂降低特定脱靶或机制相关毒性，还需要更长随访和更大样本来判断。

技术与临床意义：从抑制 BTK 到清除 BTK

对 TPD 行业而言，BGB-16673 的 EHA 数据提供了一个重要临床信号：在血液肿瘤中，靶向降解已不再停留于概念验证，而是开始进入可与成熟靶向治疗路径比较的开发阶段。BTK 是一个已被充分验证的治疗靶点，因此 BTK 降解剂的价值并非证明 BTK 重要，而是回答一个更具体的问题：当 BTK 抑制剂因突变、构象变化或持续信号逃逸而疗效下降时，直接降低 BTK 蛋白水平是否能带来额外临床收益。

与传统 PROTAC 不同，BGB-16673 被描述为 BTK 靶向 CDAC 分子，强调口服可及性和对野生型及突变型 BTK 的降解能力。若后续数据继续支持这一点，BTK 降解剂有望成为 TPD 在血液肿瘤中最具代表性的临床案例之一，也将为其他激酶类靶点的降解剂开发提供借鉴。

风险与后续观察点

  • 疗效深度：当前 ORR 较高，但完全缓解比例仍有限，缓解能否进一步加深，需要结合更长随访和 MRD 等指标判断。
  • 耐药谱：需要明确 BGB-16673 治疗后出现进展的患者是否产生新的 BTK 改变、E3 连接酶相关适应性变化或旁路信号激活。
  • 安全窗口：血液学毒性、感染、出血及心血管事件仍需在扩展队列和随机研究中持续评估。
  • 临床排序：未来关键问题是其应位于共价 BTK 抑制剂之后、非共价 BTK 抑制剂之后，还是与 BCL2 抑制剂等方案形成新的序贯或联合策略。

总体来看，BGB-16673 在 EHA 2025 报告的 CaDAnCe-101 数据强化了 BTK 降解剂作为后线 CLL/SLL 治疗策略的潜力。对于 PROTAC/TPD 行业，这一进展的价值在于提供了一个清晰的临床应用场景：在已验证靶点、明确耐药机制和高未满足需求之间，蛋白降解技术有机会形成区别于传统小分子抑制剂的治疗定位。