在 ASCO 2025 年会上，Bristol Myers Squibb 展示了雄激素受体（AR）配体导向降解剂 BMS-986365 在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的三期 rechARge 研究设计。对于靶向蛋白降解领域而言，这一进展的意义并不只是“又一个前列腺癌项目进入后期开发”，而是一个具有明确 E3 连接酶招募机制、兼具受体降解与拮抗作用的口服 AR 降解剂，开始接受随机、全球、多中心关键研究框架下的检验。

BMS-986365 也被称为 CC-94676，是一种异双功能、口服、配体导向 AR 降解剂。其分子设计包含 AR 结合部分和 cereblon（CRBN）结合部分：前者识别 AR 配体结合结构域并保留竞争性拮抗作用，后者招募 CRL4-CRBN 泛素连接酶复合物，诱导 AR 泛素化并经蛋白酶体降解。对 TPD 行业读者来说，这一机制的核心看点在于，BMS-986365 并非单纯依赖拮抗 AR 信号，而是试图通过降低 AR 蛋白水平来处理 AR 过表达、野生型 AR 重新激活以及部分配体结合结构域突变相关的耐药问题。

事件背景：ARPI 后进展仍可能由 AR 信号驱动

mCRPC 的治疗格局已经被多类 AR 通路抑制剂、紫杉类化疗、放射性配体疗法和分子分型治疗深刻改变，但在接受一种 AR 通路抑制剂后进展的患者中，继续由 AR 信号驱动的比例仍然较高。传统 ARPI 可以延长生存，但并不能根除 AR 依赖性克隆；AR 受体过表达、配体结合结构域突变、剪接变体、共调控因子改变和下游转录网络重塑，都可能削弱单纯受体拮抗的持续效果。

因此，AR 降解剂的临床假设相对清晰：如果能够在肿瘤细胞中持续降低功能性 AR 蛋白，并同时抑制残余 AR 的配体依赖性活性，理论上有机会克服部分 ARPI 后耐药。BMS-986365 的早期人体研究已经报告其在重度预处理 mCRPC 患者中显示可管理的安全性和抗肿瘤活性，并观察到 PSA 下降和影像学获益信号；同时，剂量探索中未达到最大耐受剂量的表述，也为后续剂量优化和关键研究设计提供了依据。

核心进展：rechARge 采用两部分、随机、开放标签设计

本次会议展示的 rechARge 研究是一项全球三期、两部分、随机、开放标签、自适应设计研究，评估 BMS-986365 相较研究者选择治疗在 mCRPC 患者中的疗效和安全性。研究对象为已经接受过 1 种既往 ARPI 后治疗失败的 mCRPC 患者，整体计划入组约 960 例。

研究第一部分聚焦剂量选择，患者按 1:1:1 随机接受 BMS-986365 400 mg 每日两次、BMS-986365 300 mg 每日两次，或研究者选择治疗。对照治疗包括第二种 ARPI，例如恩扎卢胺或阿比特龙联合泼尼松/泼尼松龙，也包括多西他赛 75 mg/m-2 联合泼尼松/泼尼松龙，后者最多 10 个周期。研究第二部分为确证阶段，患者按 1:1 随机接受第一部分确定剂量的 BMS-986365，或相同框架下的研究者选择治疗。

这一设计有两个值得关注的地方。第一，三期研究中纳入剂量选择环节，体现出肿瘤新药开发中对剂量优化的要求正在前移；对于降解剂而言，剂量并不只关乎暴露量，还关系到靶点降解深度、持续时间、安全窗和潜在钩效应。第二，对照组允许研究者在第二种 ARPI 与多西他赛之间选择，更贴近 ARPI 后 mCRPC 的真实治疗路径，但也会增加结果解释时对治疗选择、既往治疗类型和患者风险分层的要求。

主要终点与入组边界

rechARge 的主要终点为由盲态独立中心评估确认的影像学无进展生存期（rPFS），软组织病灶依据 RECIST 1.1，骨转移依据 PCWG3 标准。随机分层包括既往 ARPI 类型以及研究者治疗选择，即第二种 ARPI 或多西他赛。患者治疗持续至影像学进展、不可接受毒性、失访或撤回同意；接受多西他赛方案者有周期上限，所有患者需继续接受作为标准治疗组成部分的雄激素剥夺治疗。

  • 入组人群：确诊进展性 mCRPC，既往不超过 1 种 ARPI，且未在 mCRPC 阶段接受过化疗。
  • 症状状态：要求无症状或轻度症状，有助于在相对较早的 mCRPC 治疗线中评价 AR 降解策略。
  • 关键排除：脑转移或肝转移患者不纳入，意味着研究结果首先适用于相对选择后的患者群体。
  • 治疗比较：BMS-986365 将与研究者选择的 ARPI 序贯治疗或多西他赛方案直接比较。

技术与临床意义：AR 降解剂进入关键性验证窗口

从技术角度看，BMS-986365 将 CRBN 招募、AR 配体结合结构域识别和受体拮抗整合在同一口服小分子中，是 PROTAC/TPD 概念在实体瘤内分泌治疗场景中的重要延伸。AR 是前列腺癌中经过长期药物验证的驱动靶点，既有清晰的生物学依赖，也有成熟的临床终点评价体系，因此适合检验“降解是否优于或补充抑制”的核心问题。

若 rechARge 能够在 rPFS 上显示明确差异，将为 AR 降解剂在 ARPI 后 mCRPC 中的治疗定位提供关键证据，也可能影响后续同类项目在早线治疗、联合治疗和生物标志物分层中的开发策略。对 BMS 而言，该研究还承担着验证 BMS-986365 是否能够从早期 PSA 下降和影像学信号，转化为随机对照研究中可解释、可重复临床获益的任务。

风险与后续观察点

需要保持克制的是，rechARge 目前展示的是研究设计，而不是疗效读出。AR 降解剂能否在接受过 ARPI 的 mCRPC 中优于研究者选择治疗，仍取决于多个变量：药物是否能在临床剂量下实现持续、足够深度的 AR 降解；降解深度与 PSA、rPFS 之间是否具有稳定相关性；AR 非依赖性克隆、神经内分泌转化或肝转移等高危生物学是否限制获益范围；以及长期给药下心电、心率、疲劳、消化道反应和其他安全性事件是否影响剂量强度。

早期研究中曾报告 QTc 延长和心动过缓等治疗相关事件，多数为无症状并可通过剂量调整管理，但在三期规模中，这类信号需要更系统地观察。另一个关键问题是对照组构成：第二种 ARPI 与多西他赛代表不同治疗逻辑，若患者选择与地区实践差异较大，可能影响疗效解读和亚组分析权重。

对 PROTAC/TPD 行业而言，rechARge 的后续观察点包括：第一部分如何确定推荐剂量；300 mg 与 400 mg 每日两次在疗效、安全性和暴露-反应关系上的差异；不同既往 ARPI 类型患者是否存在获益差异；AR 配体结合结构域突变状态、AR 表达水平或其他分子特征能否成为预测标志物；以及 BMS-986365 是否能为口服、CRBN 招募型实体瘤降解剂建立更具说服力的临床开发范式。