Nurix Therapeutics 在第 67 届美国血液学会年会（ASH）公布 bexobrutideg（NX-5948）治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的 1a/1b 期研究更新。此次数据的核心看点在于，作为一款口服、可透过中枢神经系统的 BTK 小分子降解剂，bexobrutideg 在既往治疗线数较多、且存在多种耐药或高危分子特征的患者中，显示出较高缓解率和随访延长后的缓解加深。

事件背景：BTK 降解剂进入更成熟临床读数阶段

BTK 是 CLL/SLL 治疗中已被验证的重要靶点。共价 BTK 抑制剂和非共价 BTK 抑制剂改变了复发/难治性 CLL 的治疗格局，但长期治疗后仍可出现 BTK 位点突变、PLCG2 相关信号旁路、治疗不耐受或多线治疗后疗效下降等问题。与传统抑制剂不同，BTK 降解剂的目标并非单纯阻断激酶活性，而是通过诱导靶蛋白降解来降低 BTK 蛋白水平，因此在理论上有机会覆盖部分由激酶结构改变或非催化功能驱动的耐药情境。

bexobrutideg 是 Nurix 基于靶向蛋白降解平台开发的候选药物。公司将其定位为口服、脑穿透、高选择性的 BTK 降解剂，正在复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤中推进临床开发。此次 ASH 更新来自正在进行的 NX-5948-301 研究，披露了 CLL/SLL 患者整体安全性、1a 期延长随访疗效，以及随机 1b 队列中 200 mg 与 600 mg 每日一次剂量的初步比较。

核心进展：1a 期 ORR 83%，并出现 2 例完全缓解

在 1a 期更新数据中，患者接受 50 mg 至 600 mg 每日一次不同起始剂量治疗，中位随访达到 19.0 个月。47 例可评价疗效患者中，客观缓解率（ORR）为 83.0%，其中包括 2 例完全缓解（CR），疾病控制率为 95.7%。公司同时报告，中位无进展生存期（PFS）为 22.1 个月，中位缓解持续时间（DOR）为 20.1 个月。

患者基线特征显示，这是一组治疗背景复杂的复发/难治性人群。整体 1a/1b 研究中的 CLL/SLL 患者曾接受中位 3 线治疗，1a 期人群则曾接受中位 4 线治疗；既往 BTK 抑制剂、BCL-2 抑制剂以及非共价 BTK 抑制剂暴露比例均较高。研究还纳入了存在 BTK、PLCG2、TP53 等不良或耐药相关分子特征的患者。Nurix 表示，缓解在多类临床挑战性亚组中均有观察，包括既往 BTK 抑制剂进展、BTK/BCL-2 双重暴露、既往非共价 BTK 抑制剂治疗、非 C481 BTK 突变以及 TP53 突变患者。

随机 1b 队列进一步为剂量选择提供了线索。42 例患者被分配至 200 mg 或 600 mg 每日一次治疗；在 37 例可评价疗效患者中，600 mg 组 ORR 为 83.3%，200 mg 组 ORR 为 73.7%。在中位随访 9.8 个月时，初步 PFS 曲线提示 600 mg 组相比 200 mg 组可能具有更长无进展生存趋势。基于疗效、耐受性和剂量优化考虑，公司将 600 mg 每日一次作为后续开发推荐剂量。

技术与临床意义：从“抑制 BTK”转向“移除 BTK”

对 TPD 行业而言，这组数据的意义不只是单一 CLL 项目的缓解率读数，而在于 BTK 降解这一策略开始呈现更具临床可解释性的疗效轮廓。BTK 抑制剂主要依赖对激酶活性的占位或构象调控，而降解剂通过招募泛素-蛋白酶体系统降低 BTK 蛋白丰度，有机会同时影响激酶活性与潜在支架功能。对于已经接受过共价和非共价 BTK 抑制剂的患者，若仍可观察到缓解，说明该机制值得在更严格研究中继续检验。

完全缓解的出现也值得关注。CLL/SLL 多数药物在复发/难治环境中以部分缓解、淋巴结缩小和疾病控制为主要早期信号，完全缓解通常需要更长治疗时间和更深疾病清除。此次 1a 期数据较早期披露出现缓解加深，提示 BTK 降解剂可能具有随治疗时间延长而深化缓解的特征。不过，完全缓解例数仍有限，能否转化为更稳定的 PFS、MRD 变化或更明确的临床获益，还需要更大样本和更规范队列验证。

  • 机制层面：bexobrutideg 提供了 BTK 降解在多线 CLL/SLL 中的临床验证窗口，尤其适用于观察耐药突变背景下的药效差异。
  • 剂量层面：1b 随机队列支持 600 mg 每日一次继续推进，但 200 mg 与 600 mg 的差异仍需更长随访确认。
  • 开发层面：DAYBreak-CLL-201 研究正在全球入组，标志该项目从剂量探索向更关键的疗效确认阶段过渡。

风险与后续观察点

安全性方面，Nurix 称 bexobrutideg 在已评估剂量中总体耐受性良好，600 mg 推荐剂量组与整体人群的不良事件谱相近。常见治疗期间不良事件包括紫癜/挫伤、中性粒细胞减少和瘀点。公司还表示未观察到剂量限制性毒性、系统性真菌感染或 4 级感染。这些信息对 BTK 靶向药物开发较为重要，因为感染、出血倾向、心房颤动和骨髓抑制一直是该领域需要密切评估的安全维度。

不过，仍需保持审慎。首先，1a 期疗效来自剂量递增和扩展背景下的小样本、非随机数据，存在患者选择和随访时间差异；其次，1b 队列样本量仍有限，PFS 趋势尚属早期信号；第三，复发/难治性 CLL/SLL 治疗格局快速演进，BTK 降解剂未来需要面对非共价 BTK 抑制剂、BCL-2 方案、抗体联合以及细胞治疗等多类竞争策略。对行业读者而言，后续应重点关注 600 mg 剂量下的独立队列 ORR、完全缓解比例、PFS 成熟度、停药率、感染和心血管事件，以及在 BTK/PLCG2/TP53 不同分子亚组中的一致性表现。

总体来看，Nurix 此次 ASH 数据强化了 bexobrutideg 作为临床阶段 BTK 降解剂的差异化叙事：在多线、耐药和高危 CLL/SLL 患者中，药物不仅维持较高 ORR，还开始显示缓解加深和完全缓解信号。对于 TPD 领域，这是一项值得持续跟踪的临床读数，但其真正地位仍取决于后续更大规模研究能否复制疗效、延长疾病控制时间，并在长期安全性上保持可接受窗口。