Bristol Myers Squibb 在 2024 年 ESMO 年会上更新了 BMS-986365（CC-94676）在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的早期临床数据。对于靶向蛋白降解领域而言，这一结果值得关注：BMS-986365并非单纯AR拮抗剂，而是一个口服、异双功能的AR ligand-directed degrader，同时具备AR降解和AR拮抗双重机制，旨在处理mCRPC中持续存在的AR依赖性以及对既有AR通路抑制剂的耐药问题。

事件背景：AR轴仍是mCRPC的重要治疗靶点

在前列腺癌治疗中，雄激素受体（AR）通路长期处于核心位置。阿比特龙、恩杂鲁胺等AR通路抑制剂显著改变了mCRPC治疗格局，但临床耐药仍普遍存在，可能涉及AR扩增、AR配体结合结构域突变、受体再激活以及肿瘤生物学异质性。传统拮抗剂主要通过抑制AR信号发挥作用，而AR降解剂试图直接降低AR蛋白水平，理论上有机会同时影响受体的转录驱动功能和部分与蛋白存在相关的耐药机制。

BMS-986365的设计逻辑是将AR结合部分与CRBN结合部分连接，使分子能够结合AR配体结合结构域，并通过CRL4-CRBN相关泛素化与蛋白酶体途径促进AR降解。对于TPD行业读者而言，该项目的关键看点不只在于“降解”概念本身，而在于它是否能在真实mCRPC患者中体现出可剂量调节的药效信号、可接受的安全窗口，以及相较传统ARPI更清晰的适用人群。

核心进展：PSA反应呈剂量相关趋势

本次ESMO报告来自CC-94676-PCA-001研究，这是BMS-986365在进展性mCRPC患者中的首次人体、多中心研究。入组患者既往接受过抗雄激素治疗，包括至少一种AR通路抑制剂；部分患者既往接受过紫杉类化疗，或因不适合、不能耐受或拒绝化疗而进入研究。研究包括剂量递增和剂量扩展部分，本次重点呈现了400 mg、600 mg和900 mg每日两次给药队列的扩展数据。

在疗效信号方面，最直接的观察是PSA下降呈现剂量相关趋势。400 mg每日两次剂量下，PSA30和PSA50分别为30%和25%；600 mg每日两次剂量下，PSA30和PSA50分别为45%和20%；900 mg每日两次剂量下，PSA30和PSA50分别升至70%和50%。对于早期mCRPC研究而言，PSA并不能替代影像学终点或生存终点，但在AR靶向药物开发中，剂量相关PSA下降通常被视为靶点调控和临床活性的初步支持。

影像学层面，报告显示BMS-986365在该患者群中观察到抗肿瘤活性，中位影像学无进展生存期为6.3个月，6个月时无影像学进展或死亡的患者比例为42%。探索性分析显示，既往未接受化疗患者的中位影像学无进展生存期长于既往接受化疗患者，这提示疾病阶段、既往治疗压力和肿瘤AR依赖程度可能会影响AR降解剂的临床表现。

技术与临床意义：从AR抑制走向AR蛋白水平控制

从机制角度看，BMS-986365代表了AR靶向治疗的一种升级思路。传统ARPI主要依赖受体拮抗、配体合成抑制或信号阻断；AR降解剂则希望通过诱导AR蛋白降解，使药效不完全受限于单一竞争性拮抗过程。该分子同时具有拮抗和降解功能，也使其更接近“功能阻断+蛋白移除”的组合型机制。

这一机制对于AR配体结合结构域野生型和突变型患者均具有潜在意义。ESMO报告中提到，在AR配体结合结构域野生型和突变型mCRPC患者中均观察到临床获益信号。尽管样本量仍有限，这一点对后续开发很重要：如果疗效仅局限于某一突变亚群，开发路径可能更偏向生物标志物富集；若可覆盖更广泛AR状态，则可能支持更宽的mCRPC人群探索。

对于TPD行业而言，该项目还提供了一个关键临床验证窗口：小分子降解剂在实体瘤中能否通过口服给药获得足够暴露、实现持续靶点调控，并在可管理安全性的前提下转化为肿瘤控制信号。AR作为明确驱动因子和可药靶蛋白，是验证TPD在实体瘤中临床价值的代表性场景之一。

风险和后续观察点

安全性方面，BMS-986365总体显示可管理特征，但QTc延长是需要重点关注的不良事件。报告显示，最常见的治疗相关不良事件包括无症状QTc延长、心动过缓和疲乏；未报告4级及以上治疗相关不良事件，也未出现因治疗相关不良事件导致停药的情况。QTc延长可通过剂量调整管理，但这也意味着后续剂量优化、心电监测方案和患者排除标准将直接影响该药物的可推广性。

  • 剂量选择：900 mg每日两次队列PSA反应更高，但安全性、暴露水平和长期给药可接受性仍需平衡。
  • 人群定位：既往化疗状态、AR突变状态、AR依赖程度和肿瘤负荷可能影响获益，需要在后续研究中进一步分层。
  • 终点验证：PSA下降是积极信号，但仍需影像学缓解、rPFS、OS和患者获益相关指标共同支撑。
  • 同类竞争：AR降解剂与新一代ARPI、放射性配体疗法、PARP抑制剂及化疗之间的治疗顺序仍未明确。

总体来看，BMS在ESMO公布的BMS-986365数据为AR降解剂在mCRPC中的临床可行性提供了新的支持。当前结果最有价值的部分，是在既往接受AR通路治疗的患者中观察到剂量相关PSA反应，并同时呈现可管理安全性。不过，这仍是早期研究数据，样本量有限，且患者构成复杂。后续能否明确推荐剂量、筛选更可能获益的人群，并在更严格的随机研究中确认影像学和生存获益，将决定BMS-986365能否从一个具有机制吸引力的TPD项目，进一步走向具有临床竞争力的mCRPC治疗方案。