Target Dossier

LIN28A / LIN28B：靶点专题

LIN28A/B 抑制 let-7 microRNA 成熟；MG-Lin1/SB1349 等单价化合物通过 RNF126 降解 LIN28 并恢复 let-7 相关抑癌程序。

RNA-binding protein family 分子胶

Review & Scope

审校口径

截至 2026-07-15；逐页核对 UniProt/Ensembl、同行评议原始研究、ClinicalTrials.gov 与 MolGlueDB。主清单只保留有人源降解证据或公开临床项目的靶点/机制轴；degron reporter、伴随降解和预印本证据会明确降级标注。

本页审校结论：LIN28A/B 降解与 let-7 恢复均有细胞证据；同工型选择性和抑制/降解贡献仍需分开。

Editorial Angle

靶点看点

LIN28A/B 降解若能稳定恢复 let-7，可能同时压低多个致癌转录本；核心难点是区分 RNA 结合抑制与真正降解，并获得同工型/组织选择性。

Mechanism

机制与药理入口

LIN28 配体经化学优化后稳定 LIN28-RNF126 邻近，造成 LIN28A/B 泛素化与蛋白酶体降解。

Evidence Matrix

证据矩阵

证据线 关键发现 解读 延伸方向
靶点与机制 LIN28 配体经化学优化后稳定 LIN28-RNF126 邻近，造成 LIN28A/B 泛素化与蛋白酶体降解。 页面将直接靶点、招募蛋白和被降解复合物成员分开记录，避免把相关性误写成直接结合。 用定量蛋白组、剂量/时间梯度和蛋白半衰期复核降解谱。
原始研究 Macromolecular Bioscience 与 Chemical Communications 研究报告了 RNF126 依赖、LIN28A/B 下降、let-7 上调和细胞分化/增殖效应。 该结果构成纳入分子胶靶点图谱的主要依据。 复核原始论文中的化合物、细胞背景、E3 依赖和救援实验。
转化状态 临床前；两同工型的选择性、RNA 结合抑制与降解贡献需分别测量。 证据等级按机制、临床前和临床阶段分开标注。 后续随同行评议论文和试验登记更新，不以公司新闻稿替代机制证据。

Core Reading

核心文献入口

2025 PROTAC and Molecular Glue Degraders of the Oncogenic RNA Binding Protein Lin28 Macromolecular Bioscience 2024 Development of a molecular glue-based Lin28 degrader to regulate cellular proliferation and stemness Chemical Communications

Open Questions

待验证的问题

  1. 分别定量 LIN28A、LIN28B、成熟 let-7 家族及 MYC/HMGA2 等下游转录本。
  2. 用 RNF126 KO、LIN28 回补和不降解但保留 RNA 结合抑制的类似物拆分机制。
  3. 在胚胎样/肿瘤干性模型与正常干细胞中比较分化、增殖和恢复时间。

Caveats

边界和风险

  • 部分化合物本身抑制 LIN28-RNA 结合，药效不一定全由降解驱动。
  • LIN28A/B 表达谱不同，合并页面仍需分别报告同工型数据。
  • let-7 广泛调控基因网络，长期影响需系统评估。

Article Aggregation

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LIN28A; LIN28B LIN28 CSDD1 lin-28 homolog A/B lin28a lin28b lin28 rnf126 let-7 sb1349
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