Target Dossier

ZNF787 / ZNF654 / ZNF517 / ZNF582：靶点专题

这些 ZNF 蛋白来自 CRBN 分子胶靶点空间和 off-target 蛋白组图谱，适合用于评估 neo-substrate 选择性，不应被包装为已验证治疗靶点。

C2H2 zinc-finger proteins 分子胶

Review & Scope

审校口径

截至 2026-07-15；逐页核对 UniProt/Ensembl、同行评议原始研究、ClinicalTrials.gov 与 MolGlueDB。主清单只保留有人源降解证据或公开临床项目的靶点/机制轴；degron reporter、伴随降解和预印本证据会明确降级标注。

本页审校结论：该组用于记录 CRBN-recruiting degrader 的潜在 off-target，不代表四个独立治疗靶点。

Editorial Angle

靶点看点

该 ZNF 组的用途是作为 CRBN 配体/PROTAC 的 off-target 安全面板，通过化学位点修饰降低非目标锌指降解，而不是推进四个独立治疗项目。

Mechanism

机制与药理入口

thalidomide 类配体重塑 CRBN 表面后识别 C2H2 锌指中的结构性 β-hairpin/G-loop 特征；不同配体产生不同 ZNF 降解谱。

Evidence Matrix

证据矩阵

证据线 关键发现 解读 延伸方向
靶点与机制 thalidomide 类配体重塑 CRBN 表面后识别 C2H2 锌指中的结构性 β-hairpin/G-loop 特征；不同配体产生不同 ZNF 降解谱。 页面将直接靶点、招募蛋白和被降解复合物成员分开记录，避免把相关性误写成直接结合。 用定量蛋白组、剂量/时间梯度和蛋白半衰期复核降解谱。
原始研究 Nature Chemistry 的低 off-target PROTAC 图谱与 Science 的 CRBN 靶点空间研究共同支持这些蛋白的可降解性。 该结果构成纳入分子胶靶点图谱的主要依据。 复核原始论文中的化合物、细胞背景、E3 依赖和救援实验。
转化状态 化学生物学/蛋白组证据；当前没有独立临床项目或充分疾病因果验证。 证据等级按机制、临床前和临床阶段分开标注。 后续随同行评议论文和试验登记更新，不以公司新闻稿替代机制证据。

Core Reading

核心文献入口

2024 Proteolysis-targeting chimeras with reduced off-targets Nature Chemistry 2025 Mining the CRBN target space redefines rules for molecular glue-induced neosubstrate recognition Science

Open Questions

待验证的问题

  1. 用全长蛋白组与单独 ZF-degron reporter 并行，区分 degron 可结合与真实全长降解。
  2. 比较 pomalidomide 不同取代位点、CRBN 占有和四个 ZNF 的降解谱。
  3. 在候选分子安全筛选中加入 SALL4、ZFP91、ZNF276 等基准 neo-substrate。

Caveats

边界和风险

  • 该页是 off-target/neo-substrate atlas，不代表治疗靶点验证。
  • 部分证据来自 CRBN-recruiting PROTAC 的非目标降解，而非独立单价分子胶。
  • degron reporter 阳性不能自动等同全长内源蛋白下降。

Article Aggregation

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ZNF787; ZNF654; ZNF517; ZNF582 C2H2 zinc-finger neo-substrate group znf787 znf654 znf517 znf582 crbn zinc-finger molecular glue
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