2026 年 8 月 4 日，Signal Transduction and Targeted Therapy 正式发表原始研究“A molecular glue induces aberrant STING oligomerization and inhibits autoinflammatory diseases”。该研究围绕人源 STING 的异常激活展开，报道了一类具有分子胶样作用方式的抑制剂，并将其机制指向诱导异常 STING 寡聚化。从技术路线看，这是一项分子胶与诱导近邻方向的前临床研究，而不是传统 PROTAC，也不属于蛋白降解药物的临床结果。

研究核心：以异常寡聚化压制 STING 过度激活

STING 通路在先天免疫感知和 I 型干扰素反应中具有关键作用，但持续或失控的通路激活也与多类自炎症和自身免疫表型相关。本研究发现的 DDO-6513 具有对人源 STING 的选择性拮抗活性，能够抑制多种刺激诱导的 STING 依赖性信号。

与直接占据经典功能位点、阻断配体结合或采用共价修饰的常见抑制思路不同，DDO-6513 的关键特征在于促使 STING 形成异常寡聚状态。研究将这种由小分子推动的蛋白间近邻与构象重排描述为分子胶样机制：小分子并非招募 E3 连接酶去清除靶蛋白，而是通过改变 STING 分子之间的组织方式，使其无法维持正常的激活与下游信号传递。

这一机制也提示，诱导近邻并不必然以蛋白降解为终点。对于本研究而言，药理作用的核心是功能性失活，即通过异常寡聚化抑制过度活跃的 STING 通路，而非降低 STING 蛋白水平。因而，DDO-6513 更适合被归入非降解型分子胶或诱导近邻调节剂，而不能简单套用 PROTAC 的“靶蛋白降解”框架。

患者来源 PBMC 中的干扰素特征下降

研究进一步在人群相关样本中观察了药理效应。患者来源外周血单个核细胞中，AGS、DM 与 SLE 样本原本升高的 type I IFN signature，在与 DDO-6513 孵育后出现下降。该结果为其抑制异常先天免疫信号提供了患者样本层面的前临床支持，也说明研究团队并未仅停留在重组蛋白或工程化细胞体系。

不过，这一部分仍应按体外或离体研究理解。现有已核实信息不能据此推导患者临床获益，也不能延伸为疗效、缓解率或安全性结论。研究没有提供可被解读为临床治疗结果的证据，因此相关发现的意义主要在于机制验证和转化研究价值。

优化物 DDO-7432 显示口服成药性进展

在先导化合物基础上，研究获得了优化物 DDO-7432。与 DDO-6513 相比，DDO-7432 具有更好的成药性与口服生物利用度，并被用于体内模型评估。在 C57BL/6J STING-Hu 肌炎小鼠模型中，DDO-7432 显示出优于对照共价抑制剂和 CDN 口袋抑制剂的口服抑制效果。

这一比较说明，异常寡聚化机制不仅在细胞与患者来源 PBMC 中能够压制 STING 依赖信号，也具备通过口服化合物推进体内验证的潜力。对于长期需要系统性控制的炎症性疾病方向，口服暴露与成药性优化是重要的前临床开发节点，但这些结果仍来自人源化 STING 小鼠模型，不能替代人体药代、临床安全性或患者疗效数据。

如何准确理解这项结果

这项工作的创新点并不是把 STING 送入蛋白酶体或溶酶体，而是利用小分子改变 STING 之间的相互作用关系，使其进入不利于正常信号传递的异常组装状态。对分子胶领域而言，这类结果强化了一个正在扩展的概念：诱导近邻可以服务于降解，也可以用于稳定、重排、隔离或失活特定蛋白复合体，最终药效取决于被诱导的空间关系及其功能后果。

与此同时，现阶段不宜把“患者来源 PBMC 中的干扰素特征下降”表述为患者治疗有效，也不宜把小鼠模型中的口服抑制效果外推为临床疗效。已核实信息同样不足以支持具体剂量、DC50、人体安全性、试验编号或监管结论。对行业读者而言，最稳妥的定位是：这是一个具有患者样本验证和体内模型支持的前临床机制研究。

对分子胶与靶向蛋白调控领域的意义

  • 机制边界更清晰：研究展示了不依赖 E3 连接酶、不触发蛋白降解的分子胶样药理模式。
  • 靶点调控方式扩展：通过诱导异常寡聚化，可以把原本促进信号转导的蛋白组装过程转化为抑制状态。
  • 转化链条较完整：研究从人源 STING 选择性、多个刺激条件下的信号抑制，推进到患者来源 PBMC 和人源化 STING 肌炎模型。
  • 仍属前临床阶段：现有结果不涉及蛋白降解临床验证，也不能据此判断监管状态或未来临床成功概率。

总体而言，这项研究为 STING 抑制提供了一条区别于传统配体竞争、共价抑制和 PROTAC 降解的新路径。DDO-6513 通过诱导异常 STING 寡聚化实现通路抑制，DDO-7432 则进一步展示了口服成药性和体内活性。其最重要的行业价值，在于证明分子胶和诱导近邻策略可以通过重塑蛋白组装状态实现功能抑制，而不必以靶蛋白降解为唯一终点。