2026 年 8 月 21 日，发表于 npj Parkinson’s Disease 的研究论文《Targeted degradation of alpha-synuclein impedes PFF-induced aggregation》报道了一种针对 alpha-synuclein 的靶向蛋白降解策略。该研究利用 AdPROM 系统，将 E3 泛素连接酶复合体相关机制与纳米抗体识别模块结合，探索通过选择性降解 alpha-synuclein 来阻断病理性聚集过程的可能性。
alpha-synuclein 是帕金森病及相关神经退行性疾病研究中的重要蛋白。其异常聚集形成的病理结构被认为与疾病机制密切相关。围绕这一靶点，传统研究主要关注降低表达、阻断聚集或调节相关通路，而此次研究采用了靶向蛋白降解技术路线，尝试直接清除目标蛋白。
AdPROM 系统实现对 alpha-synuclein 的选择性降解
论文摘要显示，研究人员使用 AdPROM 系统，将 CUL2-E3 ligase 复合体底物受体 VHL 与能够选择性识别人源 alpha-synuclein 的 nanobody 结合。通过这一设计，纳米抗体提供目标识别能力，而 VHL 则帮助募集蛋白降解相关机制，从而实现对内源性 alpha-synuclein 的选择性降解。
该策略的核心在于利用细胞自身的蛋白酶体降解系统，而不是单纯抑制 alpha-synuclein 的功能。研究结果表明，AdPROM 可以引导降低细胞内 alpha-synuclein 水平，为靶向清除神经退行性疾病相关蛋白提供了一种研究路径。
模型研究显示可抑制 PFF 诱导聚集
在功能验证方面，研究人员进一步在人源 alpha-synuclein 表达的大鼠原代神经元模型中评估该方法的作用。摘要显示，该策略能够抑制由 PFF（preformed fibrils）诱导的 alpha-synuclein 聚集。
PFF 模型常被用于研究 alpha-synuclein 聚集传播和相关细胞过程。在本研究中，AdPROM 对聚集过程的影响是在实验模型环境中观察到的结果，说明该技术具备进一步研究价值，但并不代表已经在人类患者中证明具有治疗效果。
首次展示 nanobody-guided proteasomal degradation 针对相关变体
论文摘要还指出，这是首次展示利用 nanobody 引导的蛋白酶体降解方式，针对部分具有临床相关性的 alpha-synuclein 变体进行降解。这一发现扩展了靶向蛋白降解技术在神经退行性疾病研究中的应用范围。
与小分子抑制剂等传统药物开发策略相比，PROTAC 及相关降解技术关注的是降低目标蛋白丰度。AdPROM 作为一种研究工具，为探索难以通过传统方式处理的蛋白靶点提供了新的实验框架。
当前证据仍处于细胞与动物模型研究阶段
需要注意的是，目前公开信息显示，该研究证据主要来自人源 alpha-synuclein 相关细胞体系和大鼠原代神经元模型。研究结果支持 AdPROM 在实验条件下促进 alpha-synuclein 降解并减少 PFF 诱导聚集，但尚不能据此推断人体治疗效果。
- 已展示：AdPROM 系统可通过 VHL 与 alpha-synuclein nanobody 的结合实现选择性降解。
- 已验证模型：人源 alpha-synuclein 表达的大鼠原代神经元模型。
- 观察结果：抑制 PFF 诱导的 alpha-synuclein 聚集。
- 尚未证明：人体疗效、临床验证结果或可直接用于帕金森病治疗。
从行业视角看，这项工作展示了靶向蛋白降解技术向神经退行性疾病领域延伸的最新研究方向。随着针对致病相关蛋白清除策略的发展，AdPROM 等技术可能继续作为基础研究工具，用于解析蛋白稳态调控与疾病机制之间的关系。
