C4 Therapeutics 于 2024 年 9 月 13 日在欧洲肿瘤内科学会 ESMO Congress 2024 公布 CFT1946 单药一期剂量递增研究的初步临床数据。CFT1946 是一款口服、小分子 BRAF V600 突变蛋白降解剂，面向携带 BRAF V600X 突变、既往接受标准治疗后进展的不可切除局部晚期或转移性实体瘤患者。对于靶向蛋白降解领域而言，这组数据的意义不只在于出现了早期疗效信号，更在于首次把 BRAF V600X 降解这一机制推进到人体样本层面的药代、药效与肿瘤评估验证。

事件背景：从 BRAF 抑制到突变蛋白降解

BRAF V600 突变是黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌及其他实体瘤中的重要致癌驱动之一。已获批 BRAF 抑制剂和联合方案在部分患者中建立了明确治疗价值，但耐药、通路再激活、组织学差异以及野生型 RAF 相关毒性仍是临床开发绕不开的问题。C4T 试图通过 BiDAC 降解剂策略，不再只是占据突变 BRAF 的活性位点，而是诱导目标蛋白进入泛素-蛋白酶体系统降解，从而探索是否能够在耐药背景下提供不同于传统抑制剂的药理学窗口。

本次披露的数据来自仍在进行中的全球 Phase 1/2 临床研究中的一期剂量递增部分。研究评估 CFT1946 每日两次口服给药，入组对象为 BRAF V600X 突变实体瘤患者；除受地区准入或报销条件限制外，既往治疗需包括 BRAF 抑制剂。数据截止日为 2024 年 7 月 19 日，共 36 名患者接受 CFT1946 单药治疗，覆盖 20 mg、80 mg、160 mg、320 mg 和 640 mg BID 五个剂量队列。

核心进展：安全性、PK/PD 与早期疗效信号

入组患者整体属于既往治疗较充分的人群，中位既往治疗线数为 3 线；35 名患者既往接受过 BRAF 抑制剂治疗。突变类型方面，33 例为 BRAF V600E，2 例为 V600K，1 例为 V600R。肿瘤类型中，黑色素瘤和结直肠癌各 14 例，非小细胞肺癌 2 例，其他肿瘤 6 例；绝大多数患者为 IV 期疾病。

  • 安全性：CFT1946 在已测试剂量水平中未观察到剂量限制性毒性，也未报告治疗相关严重不良事件。发生率超过 10% 的不良事件均为 1 至 2 级；未有患者因治疗相关不良事件停药或中断治疗。
  • 皮肤毒性：公司特别指出，CFT1946 单药组未出现 3 级或以上治疗相关皮肤不良事件。考虑到皮肤相关事件常与野生型 BRAF 抑制有关，这一点对突变选择性降解剂的临床可开发性具有观察价值。
  • 药代和药效：在五个剂量水平中，CFT1946 暴露量呈剂量相关增加；截至披露时，所有可获得的治疗后活检样本均观察到 BRAF V600E 蛋白降解，支持其在人体内实现靶点降解的机制验证。
  • 抗肿瘤活性：27 名患者可按 RECIST 1.1 评估疗效，其中 16 名患者靶病灶缩小，2 名患者获得确认部分缓解。黑色素瘤可评估患者 11 例，其中 8 例出现肿瘤缩小；结直肠癌可评估患者 9 例，其中 3 例出现肿瘤缩小。

公司披露的个案中，一名 IV 期 BRAF V600K 黑色素瘤患者在 320 mg BID 队列中靶病灶缩小 67%；另一名伴肝转移的 IV 期 BRAF V600E 胰腺癌患者在 640 mg BID 队列中靶病灶缩小 55%。截至数据截止时，两名患者均仍在治疗并维持缓解。需要强调的是，这些仍属早期、非随机、剂量递增阶段信号，尚不能替代更大样本和更长随访对疗效稳定性的判断。

技术与临床意义：TPD 从概念走向人体药效闭环

对于 PROTAC/TPD 行业读者，CFT1946 本次数据的关键价值在于形成了相对完整的早期临床证据链：口服给药后产生剂量相关暴露，在肿瘤组织中观察到突变 BRAF 蛋白降解，并在部分既往接受 BRAF 抑制剂治疗后进展的患者中看到靶病灶缩小。与只报告血药浓度或外周替代标志物不同，肿瘤活检中目标蛋白下降使“降解剂是否在人体肿瘤组织中真正工作”这一问题获得了初步回答。

从靶点生物学看，BRAF V600 驱动肿瘤长期是小分子激酶抑制剂开发的成熟领域，因此降解策略必须证明自身并非只是另一种抑制剂形式。理论上，降解剂可能通过移除突变蛋白本身，影响抑制剂耐药相关的 RAF 二聚化、通路再激活或支架功能；但这些机制优势需要通过临床样本、耐药亚型分析和联合方案进一步验证。本次数据为这一假设提供了早期支持，但尚未完成临床层面的定论。

风险与后续观察点

首先，样本量仍小，且患者来源、突变类型和肿瘤组织学存在异质性。黑色素瘤、结直肠癌、肺癌及其他实体瘤对 BRAF 通路依赖程度不同，既往治疗方式也不同，单一剂量递增研究中的肿瘤缩小比例不宜被直接外推为适应症层面的疗效。其次，当前披露的随访时间有限，确认缓解持续时间、无进展生存、疾病控制时长以及停药原因仍需更多数据支持。

第三，虽然早期安全性较为可控，但随着剂量延长、样本扩大及联合用药推进，胃肠道、皮肤、肝功能、眼部和通路相关毒性仍需系统评估。CFT1946 后续开发不仅包括单药剂量递增，还包括黑色素瘤单药扩展、结直肠癌与 cetuximab 联合，以及计划启动的与 trametinib 联合队列。联合方案可能提高通路抑制深度，也可能带来新的耐受性和剂量管理问题。

总体而言，CFT1946 在 ESMO 2024 披露的一期初步数据，使 BRAF V600X 降解剂从临床概念进入了机制验证阶段。它显示了口服降解剂在实体瘤中实现肿瘤组织靶点降解和早期抗肿瘤活性的可能性，也提醒行业继续关注三个核心问题：降解是否能转化为优于抑制的临床获益，哪类 BRAF V600 突变或组织学最可能受益，以及联合策略能否在疗效和安全性之间形成可持续窗口。