2024年6月27日，Monte Rosa Therapeutics 宣布其两条领先分子胶降解剂项目 MRT-2359 与 MRT-6160 的开发进展。前者是一款靶向 GSPT1 的口服分子胶降解剂，面向 MYC 驱动实体瘤；后者是一款靶向 VAV1 的口服分子胶降解剂，拟开发用于系统性及神经系统自身免疫疾病。对一家以分子胶降解剂平台为核心的公司而言，此次更新的重点不在单一数据读数，而在肿瘤与免疫炎症两条路径同步推进：一条进入临床剂量与药效学验证阶段，另一条完成 IND 递交并准备启动首次人体研究。

事件背景

Monte Rosa 的技术路线聚焦于分子胶降解剂，即利用小分子诱导 E3 泛素连接酶与新底物形成或稳定相互作用，从而实现靶蛋白选择性降解。与经典双功能 PROTAC 相比，分子胶通常分子量更低、结构更接近传统小分子药物，但其发现和选择性控制更依赖化学空间、结构生物学与蛋白质组学验证。MRT-2359 和 MRT-6160 分别代表公司在肿瘤与非肿瘤适应症中的临床化尝试。

MRT-2359 通过诱导 cereblon 与翻译终止因子 GSPT1 相互作用，促使 GSPT1 降解。Monte Rosa 的开发逻辑是，MYC 驱动肿瘤通常依赖较高水平的蛋白翻译与细胞增殖信号，因而可能对 GSPT1 相关蛋白合成机制更为敏感。MRT-6160 则指向 VAV1。VAV1 是 T 细胞与 B 细胞受体下游的重要信号蛋白，主要表达于血液和免疫细胞。通过降解而非单纯抑制 VAV1，Monte Rosa 试图在免疫细胞活化、细胞因子释放和自身免疫病理反应之间建立可调控的药效学窗口。

核心进展

在 MRT-2359 方面，公司表示，正在进行的 1/2 期研究在 MYC 驱动实体瘤患者中继续推进。0.5 mg、连续给药21天后停药7天的给药方案已完成剂量递增队列入组，初步安全性和药效学评估支持该方案具有较好的耐受性，并被公司视为潜在推荐 2 期剂量。与此前探索的给药5天、停药9天方案相比，21/7方案在每个周期内可实现更频繁给药，这对于维持靶点降解水平和观察药效学连续性具有现实意义。

公司同时启动并继续评估 0.75 mg、21/7 给药队列。Monte Rosa 预计在2024年下半年确定最终推荐 2 期剂量，并披露剂量递增部分的更新安全性和临床疗效结果，同时计划启动 2 期扩展队列入组。公司还提到，潜在扩展队列可能采用两阶段设计，即先在每个选定队列中观察患者反应，再决定是否进一步扩大入组。这一设计有助于在实体瘤异质性较高、MYC 生物学背景复杂的情况下控制临床资源投入。

在 MRT-6160 方面，Monte Rosa 宣布已向美国 FDA 递交 IND。公司称，该项目计划于夏季启动 1 期单次递增剂量和多次递增剂量健康志愿者研究，并在后续披露初步临床数据。该研究的关键观察内容预计包括安全性、药代动力学、VAV1 蛋白降解，以及下游药效学标志物。公司还表示，后续概念验证研究可能优先考虑溃疡性结肠炎和类风湿关节炎，并探索皮肤科、风湿免疫和神经免疫相关适应症。

技术与临床意义

此次更新的行业意义在于，Monte Rosa 正在把分子胶降解剂从肿瘤适应症进一步推向免疫炎症领域。MRT-2359 的核心问题是能否在有效降解 GSPT1 的同时，找到可接受的治疗窗。GSPT1 与基础翻译终止过程相关，靶点生物学本身决定了安全边界需要谨慎评估。21/7给药方案若能在耐受性、靶点降解和初步抗肿瘤活性之间取得平衡，将为 GSPT1 降解剂在 MYC 驱动实体瘤中的后续开发提供更清晰的剂量基础。

MRT-6160 的意义则更偏向机制拓展。VAV1 位于 TCR 和 BCR 信号通路下游，理论上可同时影响 T 细胞与 B 细胞介导的免疫活化。Monte Rosa 此前披露的临床前资料显示，MRT-6160 在炎症性肠病和类风湿关节炎相关模型中可抑制疾病进展、降低炎症相关细胞因子，并影响自身抗体或疾病相关基因表达。若这一降解机制能在人体验证中显示可测量、可逆且与下游免疫调节相匹配的药效学变化，分子胶降解剂在非肿瘤慢性疾病中的开发空间将更值得关注。

风险和后续观察点

  • MRT-2359 的治疗窗：GSPT1 属于基础细胞功能相关蛋白，实体瘤患者的耐受性、血液学毒性、胃肠道反应以及给药周期设计仍需更多临床数据支持。
  • MYC 驱动患者选择：MYC、L-MYC、N-MYC 相关肿瘤并非单一疾病群，后续扩展队列如何定义生物标志物、阈值和肿瘤类型，将直接影响信号识别效率。
  • MRT-6160 的首次人体验证：IND 递交并不等同于临床成功。健康志愿者研究需要首先证明安全性、暴露水平、VAV1 降解深度和下游免疫标志物之间的关系。
  • 免疫调节的长期风险：VAV1 降解可能带来广谱免疫抑制效应，感染风险、免疫恢复速度以及不同自身免疫适应症中的剂量窗口，均是后续开发重点。

总体来看，Monte Rosa 此次更新体现了其分子胶平台从发现阶段向临床可执行性的过渡。MRT-2359 需要用更成熟的剂量和患者分层数据证明 GSPT1 降解在 MYC 驱动实体瘤中的价值；MRT-6160 则承担了验证 VAV1 降解能否成为免疫炎症疾病新机制的任务。对 TPD 行业而言，这两条管线的后续读数将不仅影响 Monte Rosa 自身估值，也将为分子胶降解剂在肿瘤与非肿瘤领域的开发边界提供重要参照。