6月16日，Nurix Therapeutics 在欧洲血液学协会年会（EHA2024）口头报告中更新了 NX-5948 的临床数据。NX-5948 是一款口服、可进入中枢神经系统的小分子 BTK 降解剂，正在一项针对复发或难治 B 细胞恶性肿瘤的 1a/1b 期研究中评估，覆盖慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）及多种非霍奇金淋巴瘤。此次披露的重点是复发/难治 CLL 人群，数据截止日期为2024年4月17日。
事件背景
BTK 抑制剂和 BCL2 抑制剂已显著改变 CLL 治疗格局，但在多线治疗后，耐药突变和疾病进展仍是核心问题。尤其是 BTK C481 及非 C481 位点突变、PLCG2 相关改变，以及部分“激酶失活”或“激酶过度活化”突变背景下的支架功能保留，使单纯抑制 BTK 激酶活性的策略面临局限。BTK 降解剂的理论优势在于直接降低 BTK 蛋白水平，有机会同时处理酶活性依赖和非酶活性依赖信号。
核心进展
本次 EHA 数据包括 79 例 1a 期剂量递增研究受试者的安全性信息，以及 31 例复发/难治 CLL 患者的疗效信息。患者接受 50 mg 至 600 mg、每日一次口服 NX-5948。在 26 例疗效可评估 CLL 患者中，客观缓解率（ORR）为 69.2%，缓解最早可在首次影像评估即第8周观察到，并有多例患者随着治疗时间延长出现缓解加深；截至数据截止日，所有已确认缓解仍在持续。
该 CLL 队列属于高度经治人群，中位既往治疗线数为4线，既往接受过共价 BTK 抑制剂、BCL2 抑制剂和非共价 BTK 抑制剂的比例分别为96.8%、90.3%和25.8%。基线时，BTK 突变和 PLCG2 突变比例分别为43.3%和20.0%，TP53 突变比例为46.7%，另有2例患者存在中枢神经系统受累。Nurix 报告称，缓解可见于不同既往治疗、基线突变和中枢受累亚组，尚未观察到明确提示内在耐药的患者特征。
安全性与技术意义
安全性方面，NX-5948 在已评估剂量范围内总体可耐受，常见治疗期间不良事件包括紫癜/挫伤、血小板减少和中性粒细胞减少。公司披露，未见高剂量下新增安全性信号；报告中提到1例剂量限制性毒性发生于非 CLL 患者，2例因治疗期间不良事件停药均发生于 NHL 患者，1例5级肺栓塞事件被判断为与 NX-5948 无关。对于一个仍处早期剂量递增阶段的降解剂项目而言，这些安全性信息为后续剂量选择提供了初步基础，但尚不能替代更大样本和更长随访。
从 TPD 角度看，NX-5948 的意义不只是“又一个 BTK 靶向药”。BTK 降解通过蛋白清除而非占据酶活口袋，理论上可覆盖一部分导致 BTK 抑制剂失效的突变背景，并有机会处理 BTK 的支架功能。EHA 幻灯片显示，NX-5948 可诱导野生型及多种突变 BTK 的快速降解；若该药物在后续研究中继续显示对 C481、L528、T474 等突变背景的临床活性，将有助于进一步验证“降解而非抑制”在 CLL 耐药治疗中的差异化价值。
风险和后续观察点
- 样本量仍小：本次 CLL 疗效可评估患者仅26例，且 ORR 来自不同剂量合并分析，仍需剂量扩展队列确认最优剂量和疗效稳定性。
- 随访仍在成熟：“所有缓解仍在持续”是积极信号，但中位缓解持续时间、无进展生存和长期安全性尚需更完整数据支撑。
- 人群异质性较高：患者既往接受治疗种类复杂，突变谱和中枢受累情况不同，后续需要更清晰地拆分 BTK 抑制剂耐药、BCL2 暴露、非共价 BTKi 暴露等关键亚组。
- 竞争格局加速：BTK 降解剂正在成为 B 细胞恶性肿瘤 TPD 领域的热点方向，NX-5948 后续能否在疗效深度、CNS 活性、耐受性和给药便利性上形成综合优势，是投资者和临床医生关注的核心。
Nurix 表示将继续推进 CLL 的 1b 期剂量扩展，并为后续关键性临床评估做准备。对于 PROTAC/TPD 行业而言，此次 EHA 更新强化了 BTK 降解剂在复发/难治 CLL，特别是 BTK 抑制剂耐药背景下的临床可行性；但该项目仍处早期，真正决定价值的将是更大样本、明确剂量、长期缓解和可管理安全性之间的平衡。