2024年6月14日，Monte Rosa Therapeutics 宣布在欧洲风湿病学联盟大会 EULAR 2024 上展示 MRT-6160 的临床前数据。MRT-6160 是公司开发的 VAV1 定向分子胶降解剂，拟用于免疫介导性疾病。此次披露的重点并非肿瘤领域常见的蛋白降解叙事，而是将分子胶降解剂推进到类风湿关节炎等自身免疫疾病场景：通过降低免疫细胞中关键信号蛋白 VAV1 的水平，同时影响 T 细胞与 B 细胞相关反应。
VAV1 是 Rho 家族鸟嘌呤核苷酸交换因子，主要表达于血液和免疫细胞，在 T 细胞受体和 B 细胞受体下游信号传导中发挥重要作用。对于类风湿关节炎等 T/B 细胞异常活化参与的疾病而言，单纯阻断某一个炎症因子往往难以覆盖完整免疫网络。Monte Rosa 的设想是，若能够选择性降解 VAV1，可能在更上游同时调节 TCR 与 BCR 介导的免疫激活，从而影响炎症因子释放、自身抗体产生以及组织炎症进展。
核心进展
根据公司披露，MRT-6160 在胶原诱导性关节炎小鼠模型中进行口服给药后，相较载体对照抑制了疾病进展，并伴随血清促炎细胞因子和抗胶原 II 自身抗体水平下降。该模型是类风湿关节炎临床前研究中常用的自身免疫性关节炎模型，能够反映关节炎症、临床评分变化以及免疫应答相关终点。
- 体内药效：MRT-6160 介导小鼠 VAV1 降解，与临床评分下降和关节炎进展受抑相关；公司称其对关节炎体征的影响相较载体对照和 anti-TNF 处理组具有可观察差异。
- 炎症读数：血清样本分析显示，VAV1 降解与 IL-1β、IL-6、TNF、IL-17A 等促炎细胞因子下降相关。
- 自身抗体：模型中抗胶原 II IgG1 等自身抗体生成减少，提示该机制不仅影响炎症因子，还可能干预 B 细胞效应功能。
- 人体细胞实验：在人源原代 T 细胞和 B 细胞中，MRT-6160 处理后可剂量依赖性削弱 TCR/BCR 介导的 CD69 表达、细胞活化以及细胞因子和 IgG 分泌。
技术与临床意义
对于 TPD 行业而言，MRT-6160 的看点在于其把分子胶降解剂从传统“难成药靶点”的肿瘤语境，进一步推向免疫炎症疾病。与双功能 PROTAC 相比，分子胶降解剂通常具有更小分子量和更接近传统口服小分子的开发想象空间，但其发现和优化高度依赖靶蛋白、新底物招募、选择性蛋白质组学和药代药效窗口的协同验证。
VAV1 作为免疫细胞限制性较强的信号蛋白，具备一定治疗窗口上的理论吸引力。若降解能够在不造成广泛免疫毒性的前提下持续压低 T/B 细胞病理性活化，VAV1 有机会成为区别于 TNF、IL-6、JAK 等已成熟通路的新型免疫调节节点。此次 EULAR 数据中，促炎细胞因子、自身抗体和临床评分三个层面同时出现改善信号，使 MRT-6160 在类风湿关节炎方向的机制叙事更完整。
对类风湿关节炎而言，现有治疗已经包括生物制剂和口服小分子，但仍存在部分患者应答不足、耐受性、给药便利性和长期安全性等问题。口服、选择性、靶向免疫细胞信号节点的降解剂，如果能够在人体验证中建立足够的药效和安全边界，将为自身免疫病治疗提供新的分子设计路径。不过，临床前模型中的免疫抑制强度、剂量暴露关系和疾病评分改善，并不能直接等同于患者获益。
风险与后续观察点
MRT-6160 仍处在从临床前向人体研究过渡的阶段，最大不确定性在于 VAV1 降解在人类体内是否能够达到可重复、可测量且安全的免疫调节。VAV1 位于 TCR/BCR 信号网络上游，理论上可能带来较宽的免疫影响；这既是其潜在优势，也是安全性评估中需要重点关注的风险来源。感染风险、免疫细胞亚群变化、免疫球蛋白水平、炎症因子谱变化以及停药后恢复情况，都会影响其后续开发判断。
还需要注意的是，胶原诱导性关节炎模型能够提供机制和药效支持，但类风湿关节炎患者的疾病异质性更高，既往治疗背景、抗体状态、滑膜炎症类型和合并用药都可能影响临床结果。因此，后续单次递增剂量和多次递增剂量研究不仅要观察安全性、耐受性和药代动力学，也需要尽早建立 VAV1 降解深度、持续时间与下游免疫功能读数之间的关系。
Monte Rosa 表示，MRT-6160 的一期 SAD/MAD 研究计划在2024年年中启动，并预计后续公布初步临床数据。对于 PROTAC/TPD 领域而言，EULAR 2024 的这组数据使 VAV1 定向分子胶降解剂成为免疫炎症方向值得持续跟踪的项目：其价值不只取决于类风湿关节炎模型中炎症和自身抗体下降，更取决于能否在人类免疫系统中证明足够选择性、可控性和临床相关性。