PROTACs.com 2026年5月10日讯 European Journal of Medicinal Chemistry 发表题为 Identification of RET PROTAC with excellent degradation efficiency against medullary thyroid carcinoma 的研究，报道一类面向 RET 的蛋白降解剂，并将其应用于 RET 相关甲状腺髓样癌的临床前模型验证。该研究围绕 RET 驱动信号在肿瘤中的持续活化问题，尝试以靶向蛋白降解（TPD）方式直接降低细胞内 RET 蛋白水平，而不仅是依赖可逆抑制激酶活性。

事件背景：RET驱动肿瘤与降解策略的交汇

RET 是一类与细胞增殖、存活和分化相关的受体酪氨酸激酶。在部分甲状腺髓样癌中，RET 异常激活可成为关键致病与维持信号。围绕 RET 的小分子抑制剂已证明该靶点具有药物开发价值，但激酶抑制策略通常需要持续占据催化口袋，且难以覆盖所有由蛋白本身产生的支架功能、复合物组装或耐药相关变化。对于依赖单一驱动通路的肿瘤模型而言，能否通过 PROTAC 诱导 RET 蛋白被细胞内降解系统清除，是 TPD 领域值得关注的问题。

与传统抑制剂相比，PROTAC 通过同时结合靶蛋白与 E3 泛素连接酶，促成靶蛋白泛素化并经蛋白酶体途径降解。该模式的潜在优势在于，它以降低蛋白丰度为核心 readout，理论上可同时削弱酶活性依赖与非酶活性依赖功能。对 RET 这类具有明确信号节点属性的激酶靶点，降解剂是否能在细胞中获得足够降解深度、选择性与体内暴露，是评价其转化潜力的关键。

核心进展：JW15实现细胞内RET降解与信号抑制

根据论文公开摘要，研究团队通过结构优化获得 JW15 等 RET 靶向 PROTAC 化合物。该系列化合物在细胞模型中可高效诱导 RET 蛋白降解，并抑制 RET 驱动的下游信号。对于 TPD 研究而言，这一结果意味着 RET 不仅可被小分子结合并抑制，也可被设计成可降解靶点，相关化合物具备触发降解而非单纯占位抑制的药理特征。

摘要还报道，JW15 在 RET Ba/F3 异种移植模型中以 20 mg/kg 静脉给药、每周两次给药方案显示显著抗肿瘤活性，肿瘤生长抑制约 70%。这一结果应被理解为临床前模型中的药效验证，提示 RET 降解可在体内模型中转化为肿瘤生长抑制效应，但不能直接外推为人体疗效。对于早期药物化学研究而言，体内抗肿瘤活性为后续优化 PK/PD、给药便利性与安全窗口提供了起点。

技术意义：从RET抑制走向RET蛋白清除

该研究的技术意义首先在于拓展了激酶 PROTAC 的适用范围。激酶类靶点长期是 PROTAC 设计的重要方向，但不同激酶在构象、亚细胞定位、E3 可及性和降解动力学上差异明显。RET 作为膜相关受体酪氨酸激酶，其降解效率不仅取决于靶点配体亲和力，也受到 linker 几何构型、三元复合物形成能力、细胞内分布和 E3 招募效率影响。JW15 的结果表明，经过化学优化后，RET 可实现可检测且具有功能后果的蛋白降解。

其次，RET 降解为甲状腺髓样癌相关模型提供了区别于激酶抑制的新干预逻辑。若降解剂能够持续降低 RET 蛋白水平，理论上可能对部分由 RET 蛋白表达维持的信号状态产生更深层干预。特别是在驱动信号高度依赖 RET 的细胞或动物模型中，降解深度、降解持续时间与肿瘤抑制之间的关系，将成为判断该策略是否具备进一步开发价值的重要参数。

临床前价值与审慎解读

从临床前药物发现角度看，JW15 的价值在于同时覆盖了细胞降解、信号抑制和动物模型抗肿瘤活性三个层级。相比仅有细胞内 DC50 或 Dmax 数据的早期降解剂，异种移植模型药效可帮助研究者初步评估化合物是否具备足以支持体内靶点调控的暴露和药效持续性。不过，摘要披露的信息仍主要服务于发现研究和机制验证，尚不能回答人体剂量、治疗窗、组织分布、长期安全性等问题。

该结果也提示，RET 靶向 PROTAC 的开发需要在分子量、极性、细胞渗透性、体内稳定性和给药方式之间取得平衡。许多双功能降解剂处于 bRo5 化学空间，分子尺寸较大，往往面临口服暴露、组织穿透和工艺放大等挑战。JW15 采用静脉给药并在每周两次方案下观察到体内活性，这为临床前概念验证提供支持，同时也意味着后续若面向药物开发，仍需继续评估给药便利性和成药性边界。

风险与后续观察点

  • 模型外推风险：RET Ba/F3 异种移植模型可用于验证 RET 依赖性药效，但与甲状腺髓样癌患者肿瘤微环境、异质性和耐药背景仍有差距。
  • 选择性与安全性：RET 在正常组织中的生理功能需要被审慎考虑，降解剂相较抑制剂可能带来更持久的蛋白水平下降，需观察靶向与非靶向毒性。
  • PK/PD 关系：后续关键问题包括 RET 降解深度、降解持续时间、信号恢复速度与肿瘤抑制之间是否形成清晰关联。
  • 成药性挑战：双功能 PROTAC 的分子性质可能影响暴露、组织分布和给药路径，后续优化需要兼顾降解效率与药代性质。
  • 耐药机制：RET 变异、E3 连接酶表达变化、蛋白酶体通路适应性以及旁路信号激活，均可能影响长期药效。

总体来看，这项研究为 RET 相关甲状腺髓样癌的 TPD 探索提供了一个清晰的临床前案例：通过 PROTAC 设计获得 JW15 等化合物，在细胞中实现 RET 降解与信号抑制，并在 RET Ba/F3 异种移植模型中观察到显著抗肿瘤活性。其意义不在于立即改变临床治疗格局，而在于证明 RET 可作为降解靶点进行系统化药物化学优化，并为后续围绕 RET 降解深度、体内药效窗口和安全性评价的研究提供基础。