2026年5月6日，Nature Communications发表题为Discovery of a paralog-selective p300 protein degrader with potent anti-cancer activity in hematological malignancies的研究，报道一种具有旁系同源蛋白选择性的p300蛋白降解剂。该研究聚焦EP300编码的p300与CBP之间高度同源所带来的药物发现难题：二者在转录调控、染色质乙酰化和肿瘤细胞依赖性中均具有重要作用，但过度同时干预p300/CBP可能放大机制相关毒性，也会削弱对p300特异性生物学功能的解析能力。

在靶向蛋白降解领域，p300/CBP是一类具有代表性的转录共调控蛋白靶点。传统抑制剂主要围绕催化结构域或相互作用界面展开，而降解剂则通过诱导目标蛋白与E3连接酶形成三元复合物，触发泛素化和蛋白酶体降解，从而有机会同时消除酶活性与非催化支架功能。对于p300这类大型、多结构域、与转录网络密切相关的蛋白而言，降解策略的关键不只在于能否实现蛋白水平下调，还在于能否在高度相似的CBP旁系同源蛋白面前保持足够选择性。

核心进展：从双p300/CBP降解走向p300选择性降解

研究发现的化合物表现出高效且旁系同源蛋白选择性的p300降解能力。与双p300/CBP降解剂相比，该选择性p300降解剂能够形成更稳定的p300三元复合物，并进一步促进蛋白酶体招募和泛素化过程。对于TPD研究者而言，这一结果提示，选择性并不一定只来自二元结合亲和力差异，也可能由三元复合物的几何构型、界面稳定性以及后续泛素化事件共同决定。

值得关注的是，论文将p300选择性与其独特赖氨酸位点的区域选择性泛素化联系起来。换言之，该降解剂诱导的三元复合物不仅需要“结合到正确的蛋白”，还需要把E3连接酶定位到适合发生有效泛素化的位置。对于p300与CBP这样高度同源的蛋白对，这类区域选择性泛素化可能成为区分旁系同源蛋白的重要机制基础。

疾病模型：血液系统恶性肿瘤显示敏感性

在疾病相关模型中，研究显示多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤和急性髓系白血病模型对选择性p300降解敏感。这一覆盖范围使该研究不仅停留在化学生物学工具层面，也为血液系统恶性肿瘤中的p300依赖性提供了新的实验依据。p300参与转录增强子活性、细胞命运维持和肿瘤相关转录程序，其选择性降解可能对依赖特定转录调控网络的肿瘤细胞形成压力。

研究还在异种移植模型中显示抗肿瘤活性。对临床前TPD项目而言，体内抗肿瘤结果是从细胞机制验证迈向候选物优化的重要节点。不过，异种移植模型主要提供药效学和初步体内活性信息，仍需结合暴露量、耐受性、组织分布、降解持续时间以及肿瘤与正常组织中的选择性窗口进行综合判断。

技术意义：选择性来自三元复合物与泛素化位点的组合

这项工作对PROTAC和分子降解剂设计的启发在于，旁系同源蛋白选择性可以通过“复合物稳定性—E3招募—赖氨酸区域选择性泛素化”的连续过程体现，而不只是由靶蛋白配体本身决定。对于p300/CBP、SMARCA2/SMARCA4、BRD家族等高同源靶点，如何利用微小结构差异转化为降解选择性，是TPD药物化学中的核心问题之一。

该研究也强调了机制拆解的重要性。一个降解剂是否优于双靶点降解剂，需要同时回答三类问题：第一，目标蛋白降解是否足够深、足够持久；第二，旁系同源蛋白是否被有效保留；第三，选择性是否能够转化为更合理的药效与安全性窗口。p300选择性降解剂为上述问题提供了一个可研究的案例。

风险与后续观察点

  • 选择性窗口：p300与CBP功能高度相关，选择性p300降解是否能在更广泛细胞类型和正常组织中维持对CBP的保留，仍是关键问题。
  • 转录网络影响：p300是广泛参与染色质调控的共激活因子，肿瘤抑制效果与正常造血、免疫细胞功能之间的平衡需要持续评估。
  • 体内可开发性：降解剂通常面临分子量、极性、暴露量和组织分布等挑战，p300这类核内大蛋白靶点还需要稳定的细胞内有效浓度支持。
  • 机制外推：区域选择性泛素化能否成为其他旁系同源蛋白选择性降解项目的通用设计原则，需要更多靶点和E3体系验证。

总体来看，这篇论文将p300选择性降解、稳定三元复合物形成和特定位点区域选择性泛素化连接起来，为解决EP300/CBP高同源性背景下的选择性难题提供了新的实验范式。对于血液系统恶性肿瘤方向，该研究提示p300可能作为可被选择性降解利用的转录调控依赖点；对于TPD平台而言，其更大的价值在于展示了通过三元复合物构型与泛素化拓扑来获得旁系同源蛋白选择性的可行路径。