Target Dossier

DNMT1：靶点专题

DNMT1 维持 DNA 甲基化；化合物 6k 将 DNMT1 粘合到其生理伙伴 UHRF1 并诱导降解，在 AML 模型中产生表观遗传和抗肿瘤效应。

DNA methyltransferase 分子胶

Review & Scope

审校口径

截至 2026-07-15；逐页核对 UniProt/Ensembl、同行评议原始研究、ClinicalTrials.gov 与 MolGlueDB。主清单只保留有人源降解证据或公开临床项目的靶点/机制轴；degron reporter、伴随降解和预印本证据会明确降级标注。

本页审校结论：6k 增强 DNMT1-UHRF1 直接相互作用；UHRF1 依赖明确，但完整泛素转移步骤仍需进一步解析。

Editorial Angle

靶点看点

6k 若能通过 UHRF1 依赖清除 DNMT1，可能同时移除催化与复制叉维持功能；需要证明其优势来自降解而非 quinazoline 骨架的 DNMT1 抑制。

Mechanism

机制与药理入口

6k 稳定 DNMT1-UHRF1 邻近并利用 UHRF1 相关泛素化机制清除 DNMT1，形成不依赖传统 E3 配体的单价降解。

Evidence Matrix

证据矩阵

证据线 关键发现 解读 延伸方向
靶点与机制 6k 稳定 DNMT1-UHRF1 邻近并利用 UHRF1 相关泛素化机制清除 DNMT1，形成不依赖传统 E3 配体的单价降解。 页面将直接靶点、招募蛋白和被降解复合物成员分开记录，避免把相关性误写成直接结合。 用定量蛋白组、剂量/时间梯度和蛋白半衰期复核降解谱。
原始研究 2026 年 Journal of Medicinal Chemistry 研究报告了选择性降解、机制实验和 AML PDX 药效。 该结果构成纳入分子胶靶点图谱的主要依据。 复核原始论文中的化合物、细胞背景、E3 依赖和救援实验。
转化状态 临床前；需要与催化抑制、DNA 损伤和全局低甲基化毒性分开评估。 证据等级按机制、临床前和临床阶段分开标注。 后续随同行评议论文和试验登记更新，不以公司新闻稿替代机制证据。

Core Reading

核心文献入口

2026 Discovery of a Selective DNMT1 Degrader with a Unique Molecular Glue Mechanism as a Potential Therapeutic Agent for Acute Myeloid Leukemia Journal of Medicinal Chemistry

Open Questions

待验证的问题

  1. 并行测 DNMT1 蛋白、全基因组/靶向甲基化、复制应激和 AML 克隆形成。
  2. 用 UHRF1 KO、RING 缺失回补及 DNMT1-UHRF1 界面突变验证直接胶接与泛素化依赖。
  3. 与等效 DNMT1 抑制但不降解的类似物比较 PDX 中 PK/PD、持续时间和毒性。

Caveats

边界和风险

  • 6k 同时源自 DNMT1 抑制剂骨架，催化抑制与降解效应可能重叠。
  • UHRF1 依赖已被支持，但完整泛素转移步骤仍未完全解析。
  • 广泛低甲基化可能影响正常造血，需长期恢复与安全窗口数据。

Article Aggregation

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