Target Dossier
NUP98：靶点专题
NUP98 是核孔复合物的 FG-核孔蛋白，其致癌融合是多种白血病的驱动因素；研究显示 TRIM21–NUP98 界面能容纳结构多样的分子胶降解剂，为 NUP98 提供了新的降解入口。
核孔复合物蛋白（FG-nucleoporin）；TRIM21 分子胶底物 分子胶
Review & Scope
审校口径
截至 2026-07-15；逐页核对 UniProt/Ensembl、同行评议原始研究、ClinicalTrials.gov 与 MolGlueDB。主清单只保留有人源降解证据或公开临床项目的靶点/机制轴；degron reporter、伴随降解和预印本证据会明确降级标注。
本页审校结论：直接三元界面是 TRIM21-NUP98；已修正文献年份并与核孔继发下降区分。
Editorial Angle
靶点看点
以 TRIM21 为 E3、NUP98 为底物的分子胶界面具有较高‘可容纳性’，有望降解 NUP98（及其融合）从而干预 NUP98 驱动的白血病。
Mechanism
机制与药理入口
分子胶稳定 TRIM21 与 NUP98 之间的相互作用界面，招募 NUP98 被 TRIM21（RING 型 E3）泛素化降解；结构研究显示该界面可容纳多种化学骨架。
Evidence Matrix
证据矩阵
| 证据线 | 关键发现 | 解读 | 延伸方向 |
|---|---|---|---|
| 机制锚点 | TRIM21–NUP98 界面可容纳多种分子胶降解剂。 | NUP98 可作为 TRIM21 依赖 neo-substrate。 | 拓展骨架并评估对融合型的作用。 |
| 结构证据 | 解析了界面的结构可塑性。 | 支持理性设计多样骨架。 | 基于界面优化选择性。 |
| 治疗假设 | NUP98 融合驱动多种白血病。 | 降解野生/融合 NUP98 具治疗意义。 | 融合驱动模型验证。 |
| 机制依赖 | 降解依赖 TRIM21 与蛋白酶体。 | 属 RING-E3（TRIM21）介导降解。 | TRIM21 KO 验证依赖性。 |
Core Reading
核心文献入口
2025
TRIM21-NUP98 Interface Accommodates Structurally Diverse Molecular Glue Degraders
ACS Chemical Biology
2026
The molecular basis for nuclear pore destruction by a proximity-inducing molecular glue
Cell Chemical Biology
2011
NUP98 gene fusions and hematopoietic malignancies: common themes and new biologic insights
Blood
Open Questions
待验证的问题
- NUP98 降解剂量/时间曲线（WB）。
- TRIM21 依赖性：KO、MG132、MLN4924。
- 对 NUP98 融合蛋白的降解评估。
- 核孔功能/核质转运读出。
Caveats
边界和风险
- PRLX-93936/MAN-021 数据支持 TRIM21-NUP98 机制，但核孔破坏会影响多个核孔成员。
- 野生型 NUP98 降解与 NUP98 融合癌蛋白降解不能自动等同，必须按融合结构逐一验证。
- 核质运输广泛受扰可能造成机制相关毒性。
Article Aggregation
文章聚合模块
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NUP98
TRIM21
molecular glue
nucleoporin
fusion
leukemia