2026年9月27日在线发表的一项研究，将TREM1指向创伤性脑损伤（TBI）继发性神经炎症中的潜在关键放大环节，并进一步构建了一种面向TREM1蛋白降低的LYTAC纳米递送策略。研究从人类与小鼠TBI脑组织中的TREM1表达特征出发，随后通过基因删除和药理学干预验证其作用，最终形成Angiopep-2/PAMAM/TPA/LYTAC纳米颗粒，即APTL-NP。
TREM1主要集中于浸润性巨噬细胞
研究首先分析TBI后的TREM1表达来源。根据论文摘要，在人类和小鼠TBI脑组织中，浸润性巨噬细胞是主要的TREM1表达细胞群。这一观察为后续靶向TREM1提供了病理学依据，也把研究重点指向创伤后进入脑损伤区域的髓系免疫细胞。
在小鼠模型中，TREM1删除可减轻神经炎症，同时保留神经血管完整性，并改善神经功能和行为恢复。换言之，研究不仅观察到TREM1与炎症相关，还通过遗传学方式显示，降低这一通路的作用能够影响TBI后的多项继发性损伤表型。
需要强调的是，论文中涉及的人体部分主要是人类TBI组织中的表达观察，并不代表TREM1靶向治疗已经在人群中显示疗效。研究的治疗验证仍属于临床前范畴。
从TREM1结合肽到LYTAC降解策略
在药理学策略方面，研究团队首先设计了一条从头设计的TREM1结合肽，随后将其转化为带有甘露糖-6-磷酸的溶酶体靶向嵌合体，也就是LYTAC。研究目标并非仅仅阻断TREM1，而是通过这一设计推动TREM1蛋白水平下降。
为解决脑部递送和病灶释放问题，该LYTAC进一步被装载到经过Angiopep-2功能化的pH响应性树枝状聚合物纳米颗粒中，形成APTL-NP。根据摘要，APTL-NP能够增强脑部递送，并促进与病灶环境相关的载荷释放。
在体内实验中，APTL-NP降低了TREM1蛋白丰度。与游离降解剂以及LP17相比，该纳米颗粒在多项指标上表现出更强的抑制作用，包括炎症介质、脑水肿、血脑屏障破坏、神经元凋亡以及行为缺陷。
单细胞转录组显示多个细胞通信程序发生变化
研究还利用单细胞转录组学观察治疗后的细胞状态和通信变化。摘要指出，相关结果提示髓系细胞、星形胶质细胞和血管相关细胞程序发生重塑，同时涉及SPP1/CXCL相关的细胞通信网络。
这一部分结果为APTL-NP的作用提供了系统层面的线索：TREM1蛋白降低后，影响可能不仅局限于单一炎症细胞群，而是伴随损伤微环境中多类细胞及其相互作用模式的变化。不过，摘要使用的是“提示”性表述，因此这些转录组变化更适合作为机制线索，而不能直接等同于已经完全确定的因果通路。
对靶向蛋白降解领域的意义
这项工作值得关注的地方，在于它把TREM1靶向、LYTAC设计与脑部纳米递送组合在同一个临床前研究框架中。研究没有停留在TREM1表达相关性的观察，而是依次完成了遗传学验证、结合肽设计、LYTAC构建以及纳米载体递送，并在TBI模型中观察到TREM1蛋白降低及多项继发性损伤指标改善。
从论文摘要提供的信息看，作者支持将靶向降低TREM1作为调节TBI继发性损伤的一种潜在策略。对于蛋白降解领域而言，APTL-NP也提供了一个将LYTAC与病灶响应型脑递送体系结合的研究案例。
但目前证据边界同样清晰：这是一项临床前研究，人体组织数据用于确认TREM1相关细胞来源，并非人体治疗试验结果；摘要未提供可据此判断临床安全性、人体疗效或监管状态的信息。因此，现阶段更合适的解读是，研究为TREM1定向降低在TBI继发性神经炎症中的应用提供了新的实验依据，而其临床转化仍需后续研究验证。
配图说明：AI生成配图，仅用于辅助呈现文章主题。 配图仅为AI主题示意，不是论文原图或实验数据。
