2026年9月27日，一项聚焦细胞外靶向蛋白降解（extracellular targeted protein degradation，eTPD）的研究在线发表。研究团队提出，将肿瘤相关抗原TROP2作为新的溶酶体靶向受体（lysosome-targeting receptor，LTR），并据此构建TROP2靶向嵌合体（TROP2-targeting chimeras，TRTACs），用于在肿瘤细胞中选择性诱导多种膜蛋白进入溶酶体降解通路。

与主要作用于细胞内蛋白的传统靶向蛋白降解策略不同，eTPD试图利用细胞表面受体，将细胞外蛋白或膜蛋白重新导向溶酶体。此类技术的一个关键变量，是可以承担内吞和溶酶体递送功能的LTR种类。可利用受体的范围越广，理论上越有机会针对不同组织、细胞类型和疾病场景设计具有选择性的降解系统。

TROP2成为新的溶酶体靶向受体候选

TROP2是一种具有临床验证基础的肿瘤相关抗原，目前已有获批抗体偶联药物以其为靶点。此次研究并不是将TROP2作为需要被降解的目标，而是利用其在肿瘤细胞表面的特征，将其作为TRTAC介导内吞和溶酶体递送的“入口”。需要强调的是，TROP2作为获批ADC的靶点，并不意味着TRTAC本身已获得临床批准；本研究仍属于临床前研究。

在分子设计上，研究人员将一个能够结合TROP2的纳米抗体与针对目标膜蛋白的纳米抗体融合，形成完全由基因编码的双功能嵌合分子。该TRTAC格式的分子量约为30 kDa。作者认为，这种纳米抗体框架具有模块化构建、适配不同靶点以及有利于肿瘤组织渗透等特点。

同一平台可覆盖EGFR、HER2和PD-L1

研究显示，TRTACs能够诱导多种膜蛋白降解，包括表皮生长因子受体EGFR、人表皮生长因子受体2（HER2）以及程序性死亡配体1（PD-L1）。更值得关注的是，这种降解作用在肿瘤细胞中更为明显，而相对于非恶性细胞表现出优先性。

这一结果体现了TROP2在该体系中的双重价值：一方面，它承担将目标蛋白导向溶酶体的受体功能；另一方面，TROP2本身作为肿瘤相关抗原，也为降解过程提供一定程度的细胞选择性。对于eTPD领域而言，这意味着LTR的选择不仅关系到能否发生内吞，也可能直接影响治疗策略的组织或细胞偏好。

从蛋白降解进一步延伸至药物递送

除单纯进行膜蛋白降解外，研究团队还进一步构建了TRTAC-药物偶联物（TRTAC-drug conjugates，TRTAC-DCs），即在TRTAC基础上连接细胞毒性载荷，希望同时实现目标蛋白降解和药物递送。

其中，HER2靶向TRTAC-DC在SKBR3细胞中的实验结果显示，0.2 nM条件下可使细胞活力降低50%。在体内研究中，该分子还表现出较强的抗肿瘤活性，同时未观察到显著的体重下降，也未见主要器官明显的组织学异常。

这些结果表明，TRTAC的用途可能并不局限于把膜蛋白送入溶酶体。通过连接细胞毒载荷，同一个分子平台可以把肿瘤细胞表面的TROP2识别、目标膜蛋白结合、溶酶体降解以及药物递送整合到同一体系中。对于药物设计而言，这提供了一种区别于传统抗体偶联药物和单一蛋白降解剂的组合思路。

这项研究意味着什么

从技术路径看，本研究的核心贡献是扩展了eTPD可利用的LTR范围，并证明TROP2能够支持针对多种膜蛋白的模块化降解。约30 kDa的纳米抗体格式，也为快速替换目标结合模块提供了结构基础，使EGFR、HER2和PD-L1等不同膜蛋白可以在同一总体架构下被处理。

  • 新LTR：TROP2被验证可作为肿瘤细胞选择性eTPD的溶酶体靶向受体。
  • 模块化：通过更换目标特异性纳米抗体，可将同一TRTAC框架用于不同膜蛋白。
  • 多靶点验证：研究覆盖EGFR、HER2和PD-L1三类膜蛋白。
  • 功能扩展：TRTAC-DC进一步把膜蛋白降解与细胞毒载荷递送结合起来。

不过，现阶段数据仍应放在临床前研究框架下理解。论文中的细胞实验、体内抗肿瘤结果以及相关组织学观察，不能等同于人体治疗有效性或安全性结论；即使研究涉及人源组织或细胞层面的观察，也不能据此推断临床疗效。TRTAC和TRTAC-DC目前应被视为处于研究阶段的平台概念，而不是已经获得监管批准的TROP2降解疗法。

总体而言，这项工作为eTPD增加了一个具有肿瘤相关性的受体入口，并展示了利用TROP2实现肿瘤细胞偏好的膜蛋白降解，以及进一步承载药物递送功能的可能性。其后续价值将取决于不同肿瘤背景下的可重复性、靶点适配范围以及更系统的药代、安全性和体内效应验证。

配图说明：AI生成配图，仅用于辅助呈现文章主题。 配图仅为AI主题示意，不是论文原图或实验数据。