Target Dossier
RBM39（CAPER）：靶点专题
RBM39 是芳香磺酰胺类通过 DCAF15 招募降解的剪接因子，是 CRBN 之外最经典的分子胶 neo-substrate。
剪接相关 RNA 结合蛋白；DCAF15 neo-substrate 分子胶
Working Hypothesis
项目假设
RBM39 的项目核心是"磺酰胺-DCAF15-RBM39"三元复合物能否稳定形成并把 RBM39 降解到引发致死性剪接灾难的程度，且 DCAF15 表达水平决定敏感性。
Mechanism
机制与药理入口
Indisulam、tasisulam、E7820、chloroquinoxaline sulfonamide 作为分子胶，介导 RBM39 的 RRM2 结构域与 DCAF15 形成界面，被 CRL4-DCAF15 泛素化降解，导致广泛的剪接异常（exon skipping/intron retention）和肿瘤细胞死亡。
Core Reading
核心文献入口
2017
Anticancer sulfonamides target splicing by inducing RBM39 degradation via recruitment to DCAF15.
Science
2017
Selective degradation of splicing factor CAPERα by anticancer sulfonamides.
Nat Chem Biol
2020
Structural basis of the molecular glue mechanism for RBM39 degradation by DCAF15.
Nat Commun / Nat Chem Biol
Experiment Package
验证路线
- RBM39 Western blot/proteomics 时间梯度，区分降解与细胞死亡先后。
- 验证 DCAF15/CRL4 依赖：DCAF15 KO、MLN4924（neddylation 抑制）、MG132。
- RNA-seq 检测剪接异常（exon skipping/intron retention）作为机制读出。
- 比较 DCAF15 高/低表达模型的敏感性，验证分层假设。
Caveats
边界和风险
- 磺酰胺有脱靶/历史毒性记录，剂量窗口需谨慎评估。
- 敏感性强依赖 DCAF15 表达，跨模型外推要小心。
- 剪接灾难是间接致死，需证明 RBM39 降解先于表型。
Article Aggregation
文章聚合模块
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RBM39
CAPER
DCAF15
indisulam
E7820
tasisulam
aryl sulfonamide
molecular glue
splicing