Target Dossier
RBM39（CAPER）：靶点专题
RBM39 是芳香磺酰胺通过 DCAF15 招募降解的剪接因子；机制和结构已充分验证，ST-01156 已进入招募中的首次人体 Phase 1。
剪接相关 RNA 结合蛋白；DCAF15 neo-substrate 分子胶
Review & Scope
审校口径
截至 2026-07-15；逐页核对 UniProt/Ensembl、同行评议原始研究、ClinicalTrials.gov 与 MolGlueDB。主清单只保留有人源降解证据或公开临床项目的靶点/机制轴；degron reporter、伴随降解和预印本证据会明确降级标注。
本页审校结论：三篇原始机制/结构论文与招募中的 ST-01156 Phase 1 已逐项核对。
Editorial Angle
靶点看点
RBM39 的项目核心是"磺酰胺-DCAF15-RBM39"三元复合物能否稳定形成并把 RBM39 降解到引发致死性剪接灾难的程度，且 DCAF15 表达水平决定敏感性。
Mechanism
机制与药理入口
Indisulam、tasisulam、E7820、chloroquinoxaline sulfonamide 作为分子胶，介导 RBM39 的 RRM2 结构域与 DCAF15 形成界面，被 CRL4-DCAF15 泛素化降解，导致广泛的剪接异常（exon skipping/intron retention）和肿瘤细胞死亡。
Evidence Matrix
证据矩阵
| 证据线 | 关键发现 | 解读 | 延伸方向 |
|---|---|---|---|
| 机制锚点 | 2017 年 Science/Nat Chem Biol 证明磺酰胺通过 DCAF15 降解 RBM39。 | 确立了 CRBN 之外的分子胶 E3（DCAF15）范式。 | 以 RBM39 为模型研究非 CRBN 分子胶的设计规则。 |
| 结构基础 | 2020 年多篇报道解析 DCAF15-磺酰胺-RBM39 三元复合物结构。 | 界面较浅，提示分子胶可“创造”非天然结合面。 | 基于结构优化磺酰胺的成药性与选择性。 |
| 敏感性决定因素 | DCAF15 表达水平与细胞对磺酰胺的敏感性相关。 | DCAF15 可作为患者分层生物标志物。 | 在 AML/神经母细胞瘤模型中验证 DCAF15 表达-响应关系。 |
| 聚合规则 | 站内文章按 RBM39、DCAF15、indisulam 等关键词聚合。 | 专题为非 CRBN 分子胶的内链中心。 | 新文章建议打 rbm39/dcaf15/molecular-glue 标签。 |
Core Reading
核心文献入口
2017
Anticancer sulfonamides target splicing by inducing RBM39 degradation via recruitment to DCAF15
Science
2017
Selective degradation of splicing factor CAPERα by anticancer sulfonamides
Nature Chemical Biology
2019
Structural complementarity facilitates E7820-mediated degradation of RBM39 by DCAF15
Nature Chemical Biology
2025
ST-01156 in advanced solid tumors (Recruiting Phase 1)
ClinicalTrials.gov
Open Questions
待验证的问题
- RBM39 Western blot/proteomics 时间梯度，区分降解与细胞死亡先后。
- 验证 DCAF15/CRL4 依赖：DCAF15 KO、MLN4924（neddylation 抑制）、MG132。
- RNA-seq 检测剪接异常（exon skipping/intron retention）作为机制读出。
- 比较 DCAF15 高/低表达模型的敏感性，验证分层假设。
Caveats
边界和风险
- 磺酰胺有脱靶/历史毒性记录，剂量窗口需谨慎评估。
- 敏感性强依赖 DCAF15 表达，跨模型外推要小心。
- 剪接灾难是间接致死，需证明 RBM39 降解先于表型。
Article Aggregation
文章聚合模块
系统会按文章标签和正文关键词自动匹配站内内容，并把相关旧文章内链到这个靶点专题。
RBM39
CAPER
DCAF15
indisulam
E7820
tasisulam
aryl sulfonamide
molecular glue
splicing