Science 近日发表题为“A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction”的研究，报道了一类靶向 WIZ 转录因子的分子胶降解剂 dWIZ-1 和 dWIZ-2。该研究将靶向蛋白降解与胎儿血红蛋白（HbF）诱导联系起来，提出通过小分子降解一个此前未被充分认识的 HbF 抑制因子，可能为镰状细胞病提供更易及的药物策略。
事件背景：HbF 诱导仍是镰状细胞病的重要方向
镰状细胞病由 β-珠蛋白基因突变引发，异常血红蛋白在红细胞内聚集，可导致溶血、血管阻塞、疼痛危象及多器官损伤。临床和遗传学证据长期提示，提高 HbF 水平能够缓解疾病表型，因此，解除 γ-珠蛋白基因沉默一直是该领域的重要治疗思路。
近年来，围绕 BCL11A、HBG 调控元件和造血干细胞编辑的策略快速发展，但基因编辑和细胞治疗对采集、制备、回输和医疗基础设施要求较高，全球范围内可及性仍是核心挑战。相比之下，安全、有效、可口服的小分子 HbF 诱导剂具有更广泛的公共卫生意义，但此前在选择性、疗效强度和耐受性方面仍存在明显限制。
核心进展：dWIZ-1/2 将 WIZ 转化为 CRBN 新底物
研究团队从偏向 cereblon（CRBN）的化合物库开展表型筛选，寻找能够诱导 HbF、同时不显著阻断红系分化或增殖的小分子。筛选结果指向 WIZ 这一含锌指结构的转录因子。进一步遗传学验证显示，敲除 WIZ 可提高 γ-珠蛋白转录、HbF 蛋白水平以及 HbF 阳性红系细胞比例，支持 WIZ 是此前未被充分认识的 HbF 抑制因子。
在化学层面，dWIZ-1 被证明可作为分子胶，促进 WIZ 的第七锌指结构域与 CRBN 形成诱导型三元复合物，从而触发泛素化和蛋白酶体降解。研究还解析了相关三元复合物结构，为理解 WIZ 如何被 CRBN 重新识别提供了结构基础。随后优化得到的 dWIZ-2 具备更适合体内评估的药代特征，并在原代人红系细胞中诱导 WIZ 降解和 HbF 上调。
在来自镰状细胞病患者的红系细胞模型中，dWIZ-2 可提高 γ-珠蛋白表达、HbF 阳性细胞比例及总 HbF 水平。体内研究方面，研究团队在移植人 CD34 阳性造血细胞的人源化小鼠中观察到口服 dWIZ-2 后 WIZ 降解和骨髓红系细胞 HbF 上调；在食蟹猴实验中，每日口服给药也引发外周血 γ-珠蛋白转录和 HbF 阳性网织红细胞增加。值得注意的是，动物中存在反应差异，且研究仍停留在临床前阶段。
技术意义：分子胶从肿瘤靶点扩展至血液遗传病
这项工作的重要性不只在于发现一个 HbF 调控因子，更在于展示了分子胶降解剂可用于“重写”转录调控网络。WIZ 与 EHMT1/2 等染色质抑制复合物相关，研究显示 dWIZ-2 处理后，WIZ 在基因组多处结合下降，β-珠蛋白位点的抑制性 H3K9me2 标记减少，并伴随 γ-珠蛋白表达解除抑制。这为“降解转录抑制因子以重启胎儿基因程序”提供了机制支撑。
对 TPD 行业而言，WIZ 案例也扩展了 CRBN 分子胶的应用边界。过去 CRBN 分子胶的代表性场景集中于 IKZF、GSPT1 等肿瘤或免疫相关底物，本研究则将其推进到红系分化和遗传性血液病方向。与传统 PROTAC 相比，分子胶不需要显式连接靶蛋白配体和 E3 配体，理论上更有利于获得较低分子量和口服暴露，但其发现依赖可筛选的生物表型、底物识别规则和结构验证。
风险与后续观察点
- 临床转化仍未验证：dWIZ-2 目前主要是临床前工具化合物，能否在人类患者中达到稳定、可持续且安全的 HbF 诱导，仍需正式临床研究回答。
- 选择性和安全窗需继续确认：CRBN 分子胶常见风险包括潜在新底物降解、物种差异和发育相关毒性信号。WIZ 广泛表达，长期降解对非红系组织的影响需要更系统评估。
- 反应异质性值得重视：动物实验中出现非反应个体，提示 WIZ 降解、γ-珠蛋白解除抑制与 HbF 蛋白生成之间可能受到遗传背景、红系状态或药效动力学影响。
- 药物化学仍有优化空间：后续需要在口服暴露、组织分布、底物选择性、剂量窗口和长期给药耐受性之间取得平衡，才能从机制验证走向候选药物。
总体来看，这篇 Science 论文为镰状细胞病提供了一条不同于基因编辑和传统 HbF 诱导剂的小分子路径：利用 CRBN 分子胶降解 WIZ，解除 γ-珠蛋白沉默并诱导 HbF。它为 TPD 在非肿瘤疾病中的应用提供了有代表性的机制案例，也提示分子胶发现正在从“寻找可降解底物”进入“按疾病表型重塑转录调控”的阶段。