Target Dossier
CoREST / HDAC1 / HDAC2：靶点专题
UM171 将 KBTBD4 粘合到 HDAC1/2 所在的 CoREST 共抑制复合物并诱导复合物成员降解，是复合物选择性分子胶的代表。
Chromatin corepressor complex 分子胶
Review & Scope
审校口径
截至 2026-07-15；逐页核对 UniProt/Ensembl、同行评议原始研究、ClinicalTrials.gov 与 MolGlueDB。主清单只保留有人源降解证据或公开临床项目的靶点/机制轴；degron reporter、伴随降解和预印本证据会明确降级标注。
本页审校结论：直接靶面是 HDAC1/2，RCOR1/LSD1 等是复合物降解结果；页面不再把所有成员等同为直接靶点。
Editorial Angle
靶点看点
UM171 项目的关键是利用 HDAC1/2 暴露界面选择性清除 LSD1-CoREST 复合物，从而维持造血干细胞状态；直接结合 HDAC1/2 与复合物整体下降必须分别量化。
Mechanism
机制与药理入口
UM171 结合 KBTBD4 并在 HDAC1/2 表面形成新界面，组装不对称 CRL3-KBTBD4 复合物，最终清除 LSD1-CoREST 共抑制复合物。
Evidence Matrix
证据矩阵
| 证据线 | 关键发现 | 解读 | 延伸方向 |
|---|---|---|---|
| 靶点与机制 | UM171 结合 KBTBD4 并在 HDAC1/2 表面形成新界面，组装不对称 CRL3-KBTBD4 复合物，最终清除 LSD1-CoREST 共抑制复合物。 | 页面将直接靶点、招募蛋白和被降解复合物成员分开记录，避免把相关性误写成直接结合。 | 用定量蛋白组、剂量/时间梯度和蛋白半衰期复核降解谱。 |
| 原始研究 | 两篇 2025 年 Nature 研究解析了 UM171 与 KBTBD4 肿瘤突变收敛的三元复合物机制。 | 该结果构成纳入分子胶靶点图谱的主要依据。 | 复核原始论文中的化合物、细胞背景、E3 依赖和救援实验。 |
| 转化状态 | 尚处机制/临床前阶段；直接靶点是 HDAC1/2 界面，降解结果涉及整个 CoREST 复合物。 | 证据等级按机制、临床前和临床阶段分开标注。 | 后续随同行评议论文和试验登记更新，不以公司新闻稿替代机制证据。 |
Core Reading
核心文献入口
Open Questions
待验证的问题
- 同步定量 HDAC1、HDAC2、RCOR1、KDM1A/LSD1 和其他 HDAC 复合物成员的降解动力学。
- 用 KBTBD4 KO/回补、HDAC1/2 界面突变和 UM171 竞争实验验证不对称 CRL3 复合物。
- 在原代 HSC 做克隆形成、自我更新和分化谱，并与单纯 HDAC1/2 催化抑制比较。
Caveats
边界和风险
- HDAC1/2 是直接胶接表面，RCOR1/LSD1 等为复合物共降解结果。
- UM171 的 HSC 扩增效应不能直接外推到肿瘤治疗。
- HDAC1/2 参与多个复合物，选择性取决于复合物构象而非蛋白表达本身。
Article Aggregation
文章聚合模块
系统会按文章标签和正文关键词自动匹配站内内容，并把相关旧文章内链到这个靶点专题。
RCOR1; HDAC1; HDAC2
CoREST
LSD1-CoREST
KDM1A complex
corest
hdac1
hdac2
rcor1
um171
kbtbd4