Target Dossier

FGFR1–FGFR4：靶点专题

FGFR 抑制剂可通过可迁移的共价‘gluing handle’转化为分子胶降解剂；CYB-5067 招募 RNF213 并降解 FGFR1–4，其中 FGFR2 最敏感。

Receptor tyrosine kinase family 分子胶激酶靶点

Review & Scope

审校口径

截至 2026-07-15；逐页核对 UniProt/Ensembl、同行评议原始研究、ClinicalTrials.gov 与 MolGlueDB。主清单只保留有人源降解证据或公开临床项目的靶点/机制轴；degron reporter、伴随降解和预印本证据会明确降级标注。

本页审校结论：FGFR2 的公开降解深度最强；FGFR1/3/4 不能按同等效力表述。

Editorial Angle

靶点看点

可迁移 RNF213 共价弹头若能把不同 FGFR 抑制剂转成降解剂，可能处理部分激酶域耐药；但每个 FGFR 亚型都需独立建立选择性和毒性窗口。

Mechanism

机制与药理入口

二溴乙酰胺类小弹头共价招募 RNF213，同时由 FGFR 配体决定靶点结合，从而以单价形式形成 E3-靶蛋白邻近。

Evidence Matrix

证据矩阵

证据线 关键发现 解读 延伸方向
靶点与机制 二溴乙酰胺类小弹头共价招募 RNF213，同时由 FGFR 配体决定靶点结合，从而以单价形式形成 E3-靶蛋白邻近。 页面将直接靶点、招募蛋白和被降解复合物成员分开记录，避免把相关性误写成直接结合。 用定量蛋白组、剂量/时间梯度和蛋白半衰期复核降解谱。
原始研究 2026 年 EJMC 与 JACS 研究分别给出 FGFR2 选择性系列及 RNF213 招募/弹头可迁移性证据。 该结果构成纳入分子胶靶点图谱的主要依据。 复核原始论文中的化合物、细胞背景、E3 依赖和救援实验。
转化状态 临床前；需分别记录四个 FGFR 亚型的 DC50/Dmax，而非用‘泛 FGFR 降解’掩盖选择性差异。 证据等级按机制、临床前和临床阶段分开标注。 后续随同行评议论文和试验登记更新，不以公司新闻稿替代机制证据。

Core Reading

核心文献入口

2026 Converting FGFR inhibitors into selective covalent molecular glue degraders via transposable gluing handles European Journal of Medicinal Chemistry 2026 Molecular Glues Recruiting RNF213 As an E3 Ligase for Targeted Protein Degradation: A Minimal Dibromoacetamide Warhead As a Recruitment Ligand Journal of the American Chemical Society

Open Questions

待验证的问题

  1. 分别报告 FGFR1/2/3/4 的 DC50、Dmax、恢复时间及下游 FRS2-ERK 信号。
  2. 用 RNF213 KO/回补、共价位点竞争和无弹头类似物验证二溴乙酰胺招募。
  3. 在 FGFR2 融合/扩增及耐药突变模型中比较降解剂与母体抑制剂。

Caveats

边界和风险

  • FGFR2 是公开数据中最强亚型，不能用一个数值代表 FGFR1-4。
  • 共价 RNF213 弹头可能产生蛋白组反应性和组织暴露风险。
  • 细胞降解证据尚未构成临床耐药突破。

Article Aggregation

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FGFR1; FGFR2; FGFR3; FGFR4 fibroblast growth factor receptors 1-4 fgfr1 fgfr2 fgfr3 fgfr4 rnf213 cyb-5067 molecular glue
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