Review & Scope
审校口径
截至 2026-07-15；逐页核对 UniProt/Ensembl、同行评议原始研究、ClinicalTrials.gov 与 MolGlueDB。主清单只保留有人源降解证据或公开临床项目的靶点/机制轴；degron reporter、伴随降解和预印本证据会明确降级标注。
本页审校结论：临床登记足以支持 Phase 1/2 状态；公开资料尚不足以写死 TRI-611 的 E3 或耐药覆盖范围。
Editorial Angle
靶点看点
ALK 的专题价值在于把成熟抑制剂临床知识和新一代降解策略接起来：降解剂不只是替代抑制剂，而是用于处理耐药突变、融合蛋白持续信号和抑制剂占位不足的问题。
Mechanism
机制与药理入口
TRI-611 是口服 ALK 分子胶降解剂，目标是通过事件驱动降解清除 ALK 融合蛋白及耐药突变体；它与仅占据激酶位点的 ALK 抑制剂和双功能 ALK PROTAC 必须分开表述。
Evidence Matrix
证据矩阵
| 证据线 | 关键发现 | 解读 | 延伸方向 |
|---|---|---|---|
| 靶点基础 | EML4-ALK 等融合及 ALK 激酶域突变是已被靶向药验证的 NSCLC 驱动事件。 | 成熟的基因分型与耐药谱为降解剂临床开发提供了清晰人群。 | 按融合型、既往 ALK TKI 和复合耐药突变分层。 |
| 分子胶临床 | NCT07491497 为 TRI-611 首次人体 Phase 1/2；截至 2026-07-14 登记为 Recruiting，实际启动 2026-03-11，计划入组 160 人。 | 可标注临床阶段，但不能写成已证明临床有效。 | 跟踪剂量递增、RP2D、ALK 降解 PD 和客观缓解。 |
| 边界 | 页面同时保留 ALK 抑制剂与 PROTAC 背景，只把 TRI-611 归入分子胶临床证据。 | 避免把所有 ALK 降解研究都混称分子胶。 | 新增研究必须注明单价/双功能机制和 E3 依赖。 |
Core Reading
核心文献入口
2007
Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer
Nature
2010
Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer
New England Journal of Medicine
2025
Discovery of an ALK degrader for lorlatinib-resistant compound mutations
European Journal of Medicinal Chemistry
2026
TRI-611 in ALK-positive non-small cell lung cancer (Recruiting Phase 1/2)
ClinicalTrials.gov
Open Questions
待验证的问题
- 先选明确 ALK fusion/mutation 背景模型，并记录当前 inhibitor sensitivity。
- 区分 ALK phosphorylation inhibition、total ALK protein degradation 和 downstream signaling recovery。
- 对比 crizotinib/alectinib/lorlatinib 与 ALK degrader 的时间梯度和耐药突变覆盖。
- 验证降解剂 E3 依赖、蛋白酶体依赖和 fusion protein selectivity。
Caveats
边界和风险
- ClinicalTrials.gov 支持 TRI-611 的 Phase 1/2 招募状态，但未公开 E3/招募蛋白与人体降解 PD。
- ALK 已有强抑制剂临床基础，降解剂必须证明耐药覆盖或持续药效的额外价值。
- TRI-611 当前没有可用于宣称临床有效性的结果数据。
Article Aggregation
文章聚合模块
系统会按文章标签和正文关键词自动匹配站内内容，并把相关旧文章内链到这个靶点专题。
ALK
EML4-ALK
ALK-positive
crizotinib
alectinib
lorlatinib
TRI-611
ALK degrader
ALK PROTAC