Monte Rosa Therapeutics 于 2024 年 12 月 5 日更新其 GSPT1 靶向分子胶降解剂 MRT-2359 的一期/二期开放标签、多中心研究进展。该研究面向既往接受过治疗的 MYC 驱动实体瘤患者，重点评估 MRT-2359 的安全性、耐受性、药代/药效学特征及后续扩展研究所需剂量。公司宣布，0.5 mg 每日一次、连续给药 21 天后停药 7 天的方案被确定为推荐二期剂量。
事件背景
MRT-2359 是 Monte Rosa 自研的口服、GSPT1 靶向分子胶降解剂，设计思路是通过诱导 CRBN 与翻译终止因子 GSPT1 形成新的相互作用，使 GSPT1 发生泛素化并被蛋白酶体降解。GSPT1 与蛋白翻译终止过程相关，而多类 MYC 驱动肿瘤依赖高水平蛋白合成以维持增殖。基于这一生物学假设，降低 GSPT1 水平可能在 MYC 高表达或 MYC 通路活跃的肿瘤中形成治疗窗口。
分子胶降解剂与传统双功能 PROTAC 不同，通常不依赖显式连接子的三元结构设计，而是通过小分子重塑 E3 连接酶与新底物之间的界面。对 GSPT1 这类底物而言，核心挑战并不只是能否实现降解，而是能否在肿瘤组织中达到足够药效学深度，同时控制骨髓抑制、炎症反应或其他与靶点/平台相关的不良事件。
核心进展
本次更新来自 MRT-2359 一期/二期研究的剂量递增部分。公司披露，患者已在两个给药节奏下接受治疗：一种是既往探索的 5 天给药、9 天停药方案，另一种是 21 天给药、7 天停药方案。入组肿瘤类型包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、前列腺、膀胱及其他来源的神经内分泌肿瘤，另包括雄激素受体阳性前列腺癌和雌激素受体阳性乳腺癌等实体瘤人群。
安全性方面，5天给药/9天停药方案下，0.5 mg 和 1 mg 每日剂量被认为总体安全性较可控，而 1.5 mg 或更高剂量超过最大耐受剂量，血小板减少被报告为剂量限制性毒性。21天给药/7天停药方案下，0.5 mg 和 0.75 mg 的总体安全性被认为较为有利；最终，0.5 mg 每日一次、21天给药/7天停药被选择为后续扩展队列的推荐二期剂量。
药效学方面，公司使用质谱方法检测配对肿瘤活检样本中的 GSPT1 蛋白水平。结果显示，在相关肿瘤类型和多个剂量水平中观察到接近目标水平的 GSPT1 降解，公司称约 60% 的 GSPT1 降解水平与临床前设计目标相符，并支持 0.5 mg 每日剂量在药效学上的合理性。
- 推荐剂量：0.5 mg 每日一次，21天给药、7天停药。
- 主要药效学观察：肿瘤活检样本中观察到目标水平附近的 GSPT1 降解。
- 安全性观察：高剂量下血小板减少仍是需要关注的限制因素。
- 组合探索：公司已启动 MRT-2359 与 enzalutamide、fulvestrant 联用的安全性评估，分别面向既往治疗过的转移性前列腺癌和雌激素受体阳性乳腺癌患者。
技术与临床意义
对 TPD 行业而言，本次更新的重要性在于 Monte Rosa 不仅给出了可推进的推荐二期剂量，也披露了与机制直接相关的肿瘤组织药效学证据。对于分子胶项目，外周血或替代组织中的信号往往不足以解释肿瘤内药效，配对肿瘤活检中 GSPT1 的下降更接近临床转化所需的关键证据链。
21天给药/7天停药方案也具有开发层面的意义。相较间歇性更强的短周期方案，较长给药窗口可能有助于维持靶点压制时间，并为后续单药扩展或联合内分泌/AR 通路治疗提供更清晰的暴露基础。不过，这一优势能否转化为客观缓解、疾病控制或更稳定的生物标志物变化，仍需等待更多疗效数据支持。
风险与后续观察点
本次披露仍属于早期、阶段性研究进展，核心结论主要围绕安全性、耐受性和药效学。虽然公司提到未观察到低血压、细胞因子释放综合征或具有临床意义的低钙血症等信号，但这并不等同于长期安全性风险已经充分排除。GSPT1 降解涉及基础翻译过程，血液学毒性、剂量强度、恢复时间和患者选择仍将决定其治疗窗口。
后续需要重点关注三个问题：第一，约 60% 的 GSPT1 降解是否足以在不同 MYC 驱动肿瘤中产生可重复的抗肿瘤活性；第二，MYC 表达、神经内分泌表型、AR 或 ER 通路状态等生物标志物能否帮助筛选更敏感患者；第三，MRT-2359 与 enzalutamide 或 fulvestrant 的联合是否会扩大疗效窗口，还是引入新的耐受性限制。公司预计在后续进一步披露包括生物标志物和活性数据在内的临床更新，这将是判断 MRT-2359 能否从药效学验证走向适应症扩展的关键节点。