Working Hypothesis
项目假设
WIZ 的项目意义在于把"分子胶降解"从肿瘤拓展到血红蛋白病：通过降解一个转录抑制因子去抑制 HbF，绕开基因编辑/细胞治疗的复杂性，提供可口服、可逆、可及性更好的方案。
Mechanism
机制与药理入口
dWIZ 类分子胶结合 CRBN，使 WIZ 成为 neo-substrate 被 CRL4-CRBN 降解；WIZ 降低后解除对 γ-珠蛋白（HBG）等 HbF 相关基因的抑制，提升 HbF，从而改善镰状红细胞的病理。
Core Reading
核心文献入口
Experiment Package
验证路线
- WIZ Western blot/proteomics 与 HbF（HBG）表达同步时间梯度。
- 原代 CD34+ 红系分化体系评估 HbF% 与 F 细胞比例。
- CRBN 依赖验证：CRBN KO、MG132、neddylation 抑制。
- 脱靶 neo-substrate 谱（IKZF1/3、GSPT1 等）与红系外毒性评估。
Caveats
边界和风险
- 方向较新，长期安全性与持续 HbF 诱导效果尚需更多数据。
- 需区分 WIZ 降解直接效应与其它 neo-substrate 的混杂效应。
- 血红蛋白病人群的获益-风险阈值不同于肿瘤，安全要求更高。
Article Aggregation
文章聚合模块
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WIZ
CRBN
HbF
fetal hemoglobin
sickle cell
beta-thalassemia
dWIZ
molecular glue
HBG