Plexium 于 4 月 28 日宣布，在美国癌症研究协会年会期间展示多个选择性单价降解剂项目，覆盖 SMARCA2、IKZF2 与 CDK2 三个方向。对于靶向蛋白降解领域而言，这组披露的重点并不只是项目数量，而是公司试图用单价直接降解剂和分子胶两类模式，证明其平台能够在不同靶点、不同 E3 连接酶以及不同疾病场景中形成可转化的药物发现路径。

从公司披露的信息看，SMARCA2 项目 PLX-61639、IKZF2 分子胶降解剂 PLX-4545 以及 CDK2 选择性分子胶降解剂构成了本次展示的主线。其中，PLX-61639 已被提名为开发候选物，并处于支持 IND 申报的研究阶段；PLX-4545 已在健康成人志愿者中获得初步人体药效学信息；CDK2 项目则聚焦 CCNE1 扩增肿瘤，强调降解策略相较传统抑制剂路径的选择性差异。

SMARCA2：DCAF16 依赖机制强化单价直接降解剂叙事

SMARCA2 与 SMARCA4 同属 BAF 染色质重塑复合物的催化亚基。在 SMARCA4 缺失或突变肿瘤中，细胞可能对保留的 SMARCA2 功能形成依赖，因此选择性降解 SMARCA2 被视为一种合成致死策略。Plexium 披露的 PLX-61639 是口服、选择性 SMARCA2 单价直接降解剂，其设计目标是在尽量避免同时打击 SMARCA4 的前提下，针对 SMARCA4 突变肿瘤建立治疗窗口。

机制层面，本次较受关注的是 DCAF16 的参与。Plexium 表示，CRISPR 敲除筛选显示 DCAF16 是 PLX-61639 介导 SMARCA2 降解所必需的因子；进一步机制研究显示，PLX-61639 可促进 SMARCA2 与 DCAF16 之间的蛋白相互作用，并且其与 DCAF16 特定位点半胱氨酸的共价结合有助于稳定三元复合物，进而驱动 SMARCA2 降解。这一点使该项目不同于常见 CRBN 或 VHL 招募型双功能 PROTAC，也把 DCAF16 作为可利用 E3 连接酶的价值推到台前。

药效方面，Plexium 披露每日口服给药可在 SMARCA4 突变的细胞系来源和患者来源异种移植模型中产生较深且持续的 SMARCA2 降解，并带来肿瘤生长抑制或回缩；在 SMARCA4 野生型对照模型中未观察到同类抗肿瘤效应。对于行业读者而言，这组数据的核心意义在于初步连接了靶点遗传背景、选择性降解、药效学响应和模型疗效，但其临床可行性仍需等待人体安全性、暴露量和肿瘤组织药效学数据验证。

IKZF2：PLX-4545 以 Treg 重编程验证人体药效学

IKZF2 是调节性 T 细胞相关转录因子，被视为肿瘤免疫微环境中解除免疫抑制的潜在切入点。Plexium 披露的 PLX-4545 是口服 CRBN 分子胶降解剂，目标是在保留分子胶小分子属性的同时，选择性降解 IKZF2，并推动 Treg 从免疫抑制状态向效应样表型转变。

根据公司公布的一期健康志愿者研究摘要，PLX-4545 在重复每日给药 14 天后，于多个耐受剂量水平下在外周血单个核细胞中实现 IKZF2 完全降解，且在第 2 天即可观察到相应药效学变化。该变化伴随 Treg 表型向效应样 T 细胞方向转换，并出现活化效应 T 细胞增加。安全性方面，公司称治疗期间出现的不良事件多数为 1 至 2 级，未遇剂量限制性毒性，相关不良事件在停药后可逆。

这一结果对分子胶领域具有双重意义。一方面，它提供了分子胶降解剂在人体中实现清晰靶点降解和免疫表型调节的案例；另一方面，健康志愿者研究并不能直接回答肿瘤患者中的疗效问题。IKZF2 降解是否足以改变肿瘤微环境、能否与免疫检查点疗法形成可重复的联合获益、以及长期调节 Treg 是否带来自身免疫或炎症风险，仍是后续开发必须面对的问题。

CDK2：分子胶降解瞄准 CCNE1 扩增肿瘤

CDK2 是细胞周期调控中的关键激酶，尤其与 Cyclin E 形成的 CCNE1/CDK2 轴在多种肿瘤中驱动异常增殖。传统 CDK2 抑制剂开发长期面临选择性、安全窗口和耐受性挑战，因此通过降解而非单纯抑制来清除 CDK2 蛋白，成为近年来细胞周期靶点药物发现中的重要方向。

Plexium 本次披露的 CDK2 项目为选择性分子胶降解剂，目标人群集中在 CCNE1 扩增肿瘤。公司强调，该项目在临床前研究中相较抑制剂策略表现出更好的选择性，并指向 CCNE1 扩增癌种的治疗机会。由于 CDK2 与正常细胞周期同样密切相关，降解策略能否在肿瘤依赖性与正常组织耐受性之间拉开窗口，将是决定该项目价值的关键。

行业意义与后续观察点

这次展示反映出 Plexium 的平台定位：用 AI 结合超高通量表型筛选寻找可诱导选择性蛋白降解的小分子，并围绕单价直接降解剂、分子胶和非传统 E3 连接酶建立差异化。与双功能 PROTAC 相比，单价降解剂和分子胶通常更接近传统小分子药物属性，但其发现难度高，机制解析和可预测性仍是行业共性挑战。

  • 第一，SMARCA2 项目需要证明临床转化。PLX-61639 的 DCAF16 依赖机制和口服模型药效具有吸引力，但人体中是否能实现足够暴露、肿瘤组织降解和可管理安全性仍待验证。
  • 第二，IKZF2 项目需要从药效学走向抗肿瘤证据。PLX-4545 已显示人体外周药效学信号，但肿瘤患者中的剂量选择、联合用药设计和免疫相关风险仍需谨慎评估。
  • 第三，CDK2 分子胶仍处于早期验证阶段。CCNE1 扩增是明确的生物学方向，但 CDK2 降解是否优于抑制、是否具备足够治疗窗口，需要更多体内和转化研究支持。
  • 第四，DCAF16 的可药用性值得持续跟踪。若该 E3 能在更多靶点上重复应用，将为 CRBN、VHL 之外的降解剂设计提供新空间；若适用范围有限，则更可能成为特定靶点和特定化学骨架下的机制亮点。

总体来看，Plexium 本次披露为 TPD 行业提供了一个观察样本：下一阶段的竞争不只是“能否降解”，而是能否把降解机制、E3 选择、口服属性、疾病遗传背景和临床药效学串联起来。SMARCA2、IKZF2 与 CDK2 三个项目分别对应合成致死、免疫重编程和细胞周期依赖三类应用场景，其共同挑战是从令人关注的机制和临床前数据，进一步走向可重复、可解释、可注册开发的临床证据。