11月25日，Degron Therapeutics（达歌生物）宣布，其针对 HuR（Human antigen R）的分子胶降解剂 DEG6498 已在中国完成首例临床试验受试者给药，启动首次人体Ⅰ期研究。公司将 DEG6498 定位为全球首个进入人体试验阶段的 HuR 靶向分子胶降解剂。对于靶向蛋白降解领域而言，这一进展的意义不只在于单个候选药物进入临床，更在于分子胶策略开始挑战 RNA 结合蛋白这类长期被认为难以用传统小分子充分干预的靶点类别。
DEG6498 是 Degron 管线中面向实体瘤开发的先导项目之一。根据公司披露，该候选药物此前已获得美国 FDA 与中国 NMPA 同意开展首次人体研究。本次启动的临床研究为开放标签、多中心、剂量递增与扩展设计，主要评估 DEG6498 在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学、药效学特征及初步抗肿瘤活性。由于研究处于人体首剂量阶段，当前最核心的问题仍是安全窗口、暴露水平与靶点降解能否在患者体内形成可解释的关系。
事件背景：HuR 从“难成药”靶点走向临床降解验证
HuR 是一种 RNA 结合蛋白，参与调控多种 mRNA 的稳定性、定位与翻译。肿瘤细胞在增殖、应激反应、炎症信号和治疗压力下，往往依赖复杂的转录后调控网络维持生存优势。HuR 正是这一网络中的重要节点之一，因此长期受到肿瘤生物学和药物研发领域关注。
然而，HuR 并不像激酶、受体或蛋白酶那样具有清晰的催化口袋。过去围绕 HuR 的干预思路包括影响其 RNA 结合、亚细胞定位、二聚化或表达水平，但小分子药物开发面临结合界面浅、选择性难做、功能读出复杂等问题。分子胶降解剂提供了另一种路径：不必简单占据并抑制靶蛋白活性位点，而是通过诱导靶蛋白与 E3 泛素连接酶形成新的近邻关系，驱动其被泛素化并经蛋白酶体降解。
核心进展：DEG6498 以 CRBN 介导 HuR 降解
根据 Degron 对 DEG6498 的描述，该药物是一种具备口服成药潜力的小分子分子胶降解剂，能够诱导 E3 泛素连接酶复合体组分 CRBN 与 HuR 之间的相互作用，从而促进 HuR 蛋白靶向降解。与典型 PROTAC 相比，分子胶通常分子量更小、结构更紧凑，但其发现和优化高度依赖对新生蛋白互作、降解选择性和细胞药效的系统筛选。
此次首例受试者给药意味着 DEG6498 已从临床前成药性、毒理、安全药理和生产质量控制等环节进入人体验证阶段。对 TPD 行业读者而言，值得关注的是该项目并非针对已被反复验证的受体或激酶，而是将分子胶用于 RNA 结合蛋白 HuR。若后续能够在患者样本中观察到剂量相关的 HuR 降解、下游 RNA 稳态扰动和可接受的安全性，将为“非经典可成药靶点”的临床转化提供重要案例。
技术与临床意义：分子胶平台边界继续外扩
过去数年，分子胶降解剂从免疫调节药物启发的 CRBN 新底物招募，逐步发展为以化学诱导近邻为核心的平台型发现方向。DEG6498 的推进表明，行业正在从“发现某个可降解底物”转向“系统性寻找此前难以药物化的疾病驱动蛋白”。HuR 作为 RNA 结合蛋白进入人体试验，强化了分子胶在拓展可干预蛋白空间方面的产业想象力。
在临床层面，晚期实体瘤是早期剂量探索中较常见的适应症入口。该设计有助于在不同肿瘤背景下观察安全性、药代动力学和初步药效信号，但也意味着早期疗效解读必须谨慎。HuR 参与的生物学过程广泛，不同肿瘤类型、分子背景和应激状态下对 HuR 的依赖程度可能不同，因此患者选择和药效标志物将决定后续开发能否从广泛探索走向更清晰的适应症定位。
风险与后续观察点
- 人体安全性：HuR 属于功能广泛的 RNA 结合蛋白，系统性降解是否带来剂量限制性毒性，是首次人体研究最需要回答的问题。
- 降解深度与持续时间：DEG6498 需要在患者体内证明足够、可重复且与暴露相关的 HuR 降解，否则临床药效难以解释。
- CRBN 相关选择性：分子胶药物可能诱导额外新底物降解，需通过蛋白组学、转录组学和安全性数据持续排查非预期效应。
- 适应症聚焦：结直肠癌、肺癌、肝癌及其他实体瘤均可能进入探索范围，但真正可推进的方向取决于生物标志物、药效学证据和早期抗肿瘤信号。
- 给药便利性与暴露窗口：口服小分子具备开发优势，但需要在疗效相关暴露和长期耐受性之间取得平衡。
总体来看，DEG6498 完成首例患者给药，是 HuR 靶向策略和分子胶降解技术交汇处的关键临床节点。它尚不能被解读为疗效验证，但已经把一个长期停留在生物学与临床前讨论中的 RNA 结合蛋白靶点推入人体研究。后续早期剂量递增阶段披露的安全性、PK/PD、HuR 降解证据以及肿瘤类型中的初步反应，将决定这一项目能否从“全球首个”进一步走向具有可重复临床价值的分子胶案例。