2026年3月26日，Nature Communications 发表题为 Small-molecule degraders for oncogenic KRAS G12C and pan-KRAS mutations 的研究论文，报道一类面向 KRAS 的小分子降解剂设计。该研究以 KRASG12C 为切入点，在已知 KRASG12C 抑制剂 MRTX849 的结构基础上引入丙烯酰胺 warhead，构建候选分子 DJX-A-KM，并利用其诱导 KRASG12C 与 E3 连接酶相关蛋白 FBXO28 形成三元复合物，从而促进 KRASG12C 降解。论文同时围绕泛 KRAS 突变覆盖进行探索，使其不仅停留在单一等位突变的共价抑制逻辑，而是尝试把“结合—招募—降解”的机制拓展到更广泛 KRAS 致癌突变场景。

事件背景

KRAS 长期被视为肿瘤药物研发中的关键靶点之一。KRASG12C 共价抑制剂的出现证明，小分子可以通过突变半胱氨酸实现对特定 KRAS 构象的药物化干预；但抑制剂路线主要依赖占位和功能阻断，难以直接消除靶蛋白本身。对于 PROTAC 和分子胶等靶向蛋白降解技术而言，KRAS 的挑战在于蛋白表面浅、构象动态强、与效应蛋白和核苷酸状态密切相关，既需要获得足够有效的靶标结合，也需要形成能够被细胞降解系统识别和处理的复合物。

本论文选择从 MRTX849 骨架出发，具有明确的药物化学意义。MRTX849 已经代表了一类能够识别 KRASG12C 的共价结合框架，而研究团队通过引入丙烯酰胺 warhead 与后续结构改造，使 DJX-A-KM 不只是作为抑制剂发挥作用，而是被设计为能够连接 KRASG12C 与 FBXO28 的降解诱导分子。这一设计把 KRASG12C 的共价识别、E3 招募和蛋白降解三个步骤整合到同一小分子策略中。

核心进展

论文报道，DJX-A-KM 可促进形成 KRASG12C-DJX-A-KM-FBXO28 三元复合物，并由此诱导 KRASG12C 降解。与传统 PROTAC 中常见的 CRBN、VHL 招募模式不同，这项研究把 FBXO28 纳入 KRAS 降解设计框架，提示 KRAS 降解剂并不必然局限于少数经典 E3 配体组合。对于 KRAS 这类结构紧凑、细胞内丰度和构象状态均会影响药效的靶点，E3 选择可能直接决定三元复合物稳定性、亚细胞可及性和降解效率。

该研究的另一项重要信息，是围绕泛 KRAS 突变覆盖展开探索。KRASG12C 只是 KRAS 致癌突变谱中的一个分支，临床和转化研究中更广泛的需求来自 G12D、G12V 及其他突变形式。论文标题明确提出 oncogenic KRAS G12C 与 pan-KRAS mutations，表明作者希望从单一 G12C 共价降解进一步迈向多突变覆盖。对 TPD 领域而言，这一方向的价值在于：如果降解剂能够在不同 KRAS 突变背景下维持有效结合和 E3 招募，就可能在机制上区别于高度依赖单一突变反应位点的抑制剂。

技术与临床意义

从技术层面看，DJX-A-KM 的设计提供了一个值得关注的范式：以成熟小分子抑制剂骨架为起点，通过 warhead 和降解诱导模块的整合，把靶点占位转化为靶蛋白清除。这种策略在 KRAS 上尤其具有启发性，因为 KRAS 的致癌功能不仅来自酶活状态，也来自其与下游效应蛋白网络的持续相互作用。降解策略理论上有机会同时削弱蛋白支架功能与信号传导功能，而不只是阻断某一构象下的结合口袋。

从临床转化角度看，KRAS 突变肿瘤仍存在耐药、突变异质性和适应性信号补偿等问题。KRASG12C 降解剂若能在细胞内实现稳定且选择性的蛋白清除，可能为 G12C 抑制剂之后的下一代 KRAS 干预模式提供候选路径；而泛 KRAS 突变覆盖若能进一步被验证，则可能扩大靶向降解在胰腺癌、结直肠癌、肺癌等 KRAS 驱动肿瘤中的适用空间。需要强调的是，来源事实并未提供临床试验、人体剂量或疗效数据，因此本文仅按论文公开信息讨论其机制和研发意义。

风险与后续观察点

该方向仍面临多个关键不确定性。首先，KRAS 降解剂需要在结合亲和力、细胞通透性、共价反应性、E3 招募能力和降解动力学之间取得平衡；引入 warhead 与降解功能后，分子量、极性和构象自由度可能影响成药性。其次，FBXO28 招募是否能在不同细胞类型、不同 KRAS 突变背景和不同蛋白表达水平下保持一致效果，仍需要更系统的验证。第三，泛 KRAS 突变覆盖并不等同于所有 KRAS 突变均可被同等降解，具体覆盖范围、选择性窗口和脱靶风险需要依赖论文中的实验体系逐项判断。

  • 降解机制：重点观察 KRASG12C-DJX-A-KM-FBXO28 三元复合物形成是否为降解所必需，以及其与传统抑制活性之间的关系。
  • E3 选择：FBXO28 招募为 KRAS 降解提供了不同于经典 CRBN/VHL 的思路，但其组织表达、底物谱和安全性边界仍是转化前需要评估的问题。
  • 突变覆盖：泛 KRAS 突变探索是论文亮点，也应关注不同突变类型之间的降解效率差异。
  • 成药性：KRAS 降解剂需要同时满足细胞内暴露、选择性、蛋白清除深度和药代属性，早期化合物距离临床候选物仍可能存在优化空间。

总体而言，这篇 Nature Communications 论文把 KRAS 小分子降解研究推进到一个更具机制完整性的阶段：它不仅围绕 KRASG12C 设计降解剂 DJX-A-KM，也把 FBXO28 介导的三元复合物作为核心机制，并进一步探索泛 KRAS 突变覆盖。对于 PROTAC 和 TPD 行业读者而言，该研究的价值不只在单个化合物本身，更在于提示 KRAS 这类高价值、难降解靶点可以通过非常规 E3 招募与抑制剂骨架再设计获得新的可操作路径。